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    已經公開式I之新苯基酮羧酸鹽類化合物。這些新化合物和它們藥學上可接受之鹽具有預防或治療與以下相關之病症的有益之治療效果：(i)血液疾患；(ii)炎症相關疾病；(iii)腎疾患和/或腎病併發症；或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。
    公开号:TW201305099A
    申请号:TW100138910
    申请日:2011-10-26
    公开日:2013-02-01
    发明作者:Christopher Penney；Boulos Zacharie；Shaun Abbott；Lyne Gagnon；Brigitte Grouix；Pierre Laurin
    申请人:Prometic Biosciences Inc；
    IPC主号:C07C59-00
    专利说明:
    苯基酮羧酸鹽化合物及其藥學用途 發明領域
    本發明涉及苯基酮羧酸鹽類化合物和它們之藥學用途。更特別地，本發明涉及包含其之藥物組成物和對受試者預防或治療由以下引起之各種疾病和病症之用途：貧血、嗜中性白血球減少症、白細胞減少症、炎症和/或纖維化。 發明背景 血液疾患
    造血作用(hema=血)係指各種類型血細胞之形成、生長和變異之過程。所有細胞血液組分均來源於造血幹細胞，包括白細胞和紅細胞。白細胞或白血細胞(WBC)含有免疫系統之細胞，其能保護身體以防禦傳染病和外源性物質。紅細胞係無核、雙凹形、盤狀、含有血紅蛋白之細胞，並且為了運輸氧氣這些細胞係必要。白血細胞數目之減少稱為白細胞減少症，而貧血症係指當紅細胞之數目、血紅蛋白之數量或紅細胞壓積之體積減少至低於正常時存在之病症。血液異常以及各種類型之白細胞減少症和貧血症可能由各種潛在原因引起，包括化學療法(舉例而言，化學療法誘導之貧血)和癌症(舉例而言，癌症相關之貧血)。因此，對於能刺激造血作用和解決由化學療法和放射療法誘導之骨髓抑制之不良副作用之新組成物和方法，這係有需求。 炎症
    免疫介導炎症性疾病(IMID)係指任何之這種病症或疾病組，其缺乏特定之病原，但以有相同導致炎症之炎症通路為特徵，並且其可能由正常免疫應答之調節異常所引起或觸發。自身免疫性疾病係指任何之這種疾病或疾患組，其中組織損傷與體液和/或細胞介導之對生物體之組成部分之免疫應答相聯繫或，自更廣角度，對自身之免疫應答。目前自身免疫性疾病之治療可以廣泛地分為兩組：那些能減輕或抑制自身免疫應答之藥物和那些解決由慢性炎症引起症狀之藥物。更詳細地，自身免疫性疾病(舉例而言，主要係關節炎)之常規治療有：(1)非甾體類抗炎藥(NSAID)，例如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸和酮洛芬；(2)皮質甾類，例如強之松和地塞米松；(3)疾病修飾性抗風濕藥(DMARD)，例如氨甲喋呤、硫唑嘌呤、環磷醯胺、環孢菌素A、SandimmuneTM、NeoralTM和FK506(他克莫司)；(4)生物製品，例如重組蛋白RemicadeTM、EnbrelTM和HumiraTM。儘管有多種治療方法，但傳統之治療方法非常規地有效。併發之毒性係更有問題，其經常禁止了對慢性疾病必要之長期服用。因此，對於炎症相關疾病(包括慢性和非慢性自身免疫性疾病)之治療有用之化合物，有其需求。 纖維化和腎臟疾病
    纖維化指在器官或組織中過多之纖維結締組織之形成或生長，其可發生在損傷組織上，作為傷口癒合過程之一部分。可將其視為未消退自身之傷口癒合之誇張形式。
    纖維化可發生在皮膚上，但其也可在內部器官上發生，例如腎，心，肺，肝和腦。如果係在器官上，纖維化通常會在硬化症和感染之器官後續之停止運轉之前發生。當然，完全之器官衰竭之最常見結果係死亡。因此，舉例而言，肺纖維化係發病和死亡之主要原因。它與使用高劑量之化學療法(舉例而言，博來黴素)和骨髓移植有關係。特發性肺纖維化(IPF)係肺纖維化疾病，其生存中值係症狀開始後之四至五年。目前尚無有效之獲批之人用抗纖維素化藥物。因此，對於纖維化疾病之治療有用之化合物，其需求係存在。
    腎臟之纖維化係在由慢性腎損傷發展到晚期腎病下最常見之途徑。腎臟係種結構複雜之器官，它執行著許多重要之功能：代謝水產物之排泄、體內水和鹽之調節、酸平衡之維持和各種激素與內分泌物之排泄。腎臟之疾病係複雜，但係藉由細分它們對四種基本形態學部分(小球、小管、間質和血管)之作用，使得對它們之研究變得容易。不幸，一些疾患影響超過一種結構，並且腎臟結構之解剖學相互依賴性意味著對一種結構之損傷幾乎總係其次影響到其他之結構。因此，無論起源係什麼，對於腎臟疾病所有形式，都最終會破壞腎臟所有之四個部分，結束於慢性腎衰竭之趨勢。舉例而言，在身免疫性疾病如尿病中，腎臟係患有組織損傷或病變之首要目標。腎切除術、或腎摘除及有時給腎癌(舉例而言，腎細胞癌)患者進行之程式可能消極影響到剩餘之腎臟之腎功能。化學療法和免疫抑制療法也係對腎臟之有害作用之來源。因此，對於有良好安全性、可施用於有腎臟疾病之患者之藥物，其需求係存在。對於能延長腎臟健康或當腎臟不能再運行時，能保護腎臟以免其惡化之藥物，有其需求。
    本發明解決了對新治療方法、化合物和藥物組成物之需求。本發明提供了預防和/或治療下列疾病之新化學個體和新治療方法：(i)血液疾患；(ii)炎症相關疾病和/或(iii)腎疾患和/或腎病併發症及任何其他之器官功能障礙或由纖維化疾病引起之病變。
    自本文中本發明之公開、圖片和描述之檢閱，本發明之另外之特徵會係很明顯之。 發明概要
    本發明涉及給受試者預防和/或治療各種疾病和病症之化合物、組成物和方法。
    本發明特定之方面涉及根據本文中定義之式I和式II之化合物及其藥學上可接受之鹽。本發明其他之方面涉及根據本文中定義之式I和式II之化合物及其藥學上可接受之鹽之用途。
    本發明之一個特定之方面與本文中定義之由式I或式II表示之化合物用於預防和/或治療下列疾病之用途有關：(i)血液疾患(舉例而言，貧血、嗜中性白血球減少症)；(ii)炎症相關疾病(舉例而言，自身免疫性疾病)；(iii)腎疾患和/或腎病併發症和/或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。本發明之另一個特定之方面與本文中定義之由式I或式II表示之化合物用於預防和/或治療與下列病症相關之用途有關：(i)血液疾患(舉例而言，貧血，嗜中性白血球減少症)；(ii)炎症相關疾病(舉例而言，自身免疫性疾病)；(iii)腎疾患和/或腎病併發症和/或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。
    本發明另一相關之方面涉及包含本文中定義之式I或式II之化合物之藥物組成物，其用於預防或治療下列疾病：(i)血液疾患(舉例而言，貧血、嗜中性白血球減少症)；(ii)炎症相關疾病(舉例而言，自身免疫性疾病)；(iii)腎疾患和/或腎病併發症和/或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。本發明又一相關之方面涉及包含本文中定義之式I或式II表示之化合物之藥物組成物，其用於製備預防或治療下列疾病中之藥物：(i)血液疾患(舉例而言，貧血、嗜中性白血球減少症)；(ii)炎症相關疾病(舉例而言，自身免疫性疾病)；(iii)腎疾患和/或腎病併發症和/或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。一個特定之例子係包含本文中定義之式I或式II表示之化合物之腎臟保護性組成物，和藥學上可接受之載體。
    本發明相關之方面涉及用於預防或治療下列疾病之方法：(i)血液疾患(舉例而言，貧血、嗜中性白血球減少症)；(ii)炎症相關疾病(舉例而言，自身免疫性疾病)；(iii)腎疾患和/或腎病併發症和/或(iv)纖維化相關之器官功能障礙，其包含給受試者在其需要時施用治療有效量之本文中定義之式I或式II之化合物或包含本文中定義之式I或式II之化合物之藥物組成物，和藥學上可接受之媒介物。
    本發明進一步涉及本文中定義之式I或式II之化合物，及其藥學上可接受之鹽，其作為預防有效藥劑和/或治療有效藥劑對抗受試者之各種疾病和/或病症。
    藉由下面本文中之描述、申請專利範圍和概括，本發明進一步之方面對本領域之技術人員係明顯之。 圖式簡單說明
    第1圖係顯示化合物I在體外(RAW.264細胞)非炎性之和炎性之病症中，對於IL-12生產之作用之條形圖。
    第2圖係顯示化合物I和化合物II對阿黴素誘導之腎毒性小鼠模型之腎臟保護在體外之作用之條形圖。
    第3圖係顯示用化合物I之預防性治療能減少由阿黴素誘導之小鼠腎病變之條形圖。
    第4圖表現在對照和化合物I治療之小鼠中由阿黴素誘導病變之組織學顯微照片。
    第5圖係顯示化合物I口服治療對阿黴素誘導腎毒性小鼠模型之血清CTGF之效果之條形圖。
    第6圖係顯示在環磷醯胺免疫抑制小鼠中藉由化合物I和化合物II口服治療，紅骨髓細胞計數之顯著性增加之圖。
    第7圖係顯示在環磷醯胺免疫抑制小鼠中藉由化合物I和化合物II口服治療，白骨髓細胞計數之顯著性增加之圖。
    第8圖係顯示在5/6-腎切除之(NX)大鼠中，藉由化合物I之口服施用而獲得之GFR提高之條形圖。
    第9圖係顯示用化合物I(10 mg/kg和50 mg/kg)治療過之5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠在第1天和125天時之用GFR提高之百分比表示之變化之條形圖。
    第10圖係顯示以10 mg/kg劑量在第63天和84天時，化合物I減少5/6-NX大鼠之蛋白尿之條形圖。
    第11圖係顯示當以10 mg/kg和50 mg/kg之劑量施用時，化合物I減少5/6-NX大鼠之蛋白尿之條形圖。
    第12圖係顯示當以10 mg/kg和50 mg/kg之劑量施用時，化合物I對血清肌酸酐之效果之條形圖。
    第13圖係顯示當以10 mg/kg化合物I給5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠施用，在21、42、63、84和105天時MCP-1之尿排泄量之條形圖。經化合物I治療過之大鼠，尿排泄量顯著地減少(自第84天)。
    第14圖係顯示當以10 mg/kg或50 mg/kg化合物I給5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠施用時腎IL-12p40蛋白之條形圖。經化合物I治療過之大鼠，腎IL-12p40蛋白顯著地增加。
    第15圖係顯示當用10 mg/kg和50 mg/kg化合物I治療過之5/6-NX大鼠間質和小球纖維化/硬化之減少之條形圖。
    第16圖係顯示用化合物I(口服之，10 mg/kg)對5/6-NX大鼠之治療能減少5/6-NX大鼠中腎CTGF之表達之RNA印跡。
    第17圖顯示口服施用化合物I(口服之，10 mg/kg和50 mg/kg)治療之5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠存活百分數之圖。用化合物I之治療增加了存活率。
    第18圖顯示用化合物I(10和50 mg/kg)治療之UUO(單側輸尿管梗阻)大鼠血清白蛋白濃度之條形圖。
    第19圖顯示用化合物I(10和50 mg/kg)治療之UUO大鼠腎MCP-1水準之條形圖。
    第20圖顯示化合物I對正常HK-2細胞和TGF-β誘導之EMT細胞之E鈣黏著蛋白之作用之條形圖。
    第21圖顯示化合物I對正常HK-2細胞和TGF-β誘導之CTGF之作用之條形圖。
    第22圖顯示化合物I對正常HK-2細胞和TGF-β誘導之膠原蛋白1型之作用之條形圖。 發明之詳細說明 A)發明的通常綜述
    本發明公開了具有有益之藥物性能之式I和式II之化合物。舉例而言，根據本發明之化合物可能對刺激下列個體之紅和/或白血細胞之生長係有效之：貧血之和/或嗜中性白血球減少之個體；有炎症之個體；和/或需要腎臟保護之個體，這可能包括高血壓之治療和/或對患有纖維化疾病之其他器官(心，肝，肺，腦)之保護。 B)本發明化合物
    根據一方面，本發明涉及用式I表示之新型化合物或其藥學上可接受之鹽：
    其中：n係2-6；R係-C(O)-、-OC(O)-、-CH(OH)-、NH、NR’、O、S、或CH2；當B係H時，A係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
    當A係H時，B係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或；或者A和B共價鍵合形成被COOH取代之五(5)、六(6)、七(7)元之環烷基；其中：R’係C1-3烷基；W係O、S或NH；Y係O、S、NH或CH2；m係0-2；以及p係1-7。
    在較佳之實例，R係-C(O)-、-OC(O)-或-CH(OH)-。在進一步較佳之實例，R係-C(O)-。
    在較佳之實例，p係3-7。
    根據另一方面，本發明涉及用式II表示之新型化合物或其藥學上可接受之鹽：
    其中：n係2-6；當B係H時，A係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
    當A係H時，B係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或；或者；A和B共價鍵合形成五(5)、六(6)、七(7)元之被COOH取代之環烷基；其中：Y係O、S、NH或CH2；W係O、S或NH；m係0-2；以及p係3-7。
    根據另一方面，本發明涉及特定之醫學與藥學用途和方法，其使用式I表示之化合物或其藥學上可接受之鹽來預防或治療受試者。
    其中：n係2-6；R係-C(O)-、-OC(O)-、-CH(OH)-、NH、NR’、O、S或CH2；當B係H時，A係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
    當A係H時，B係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或；或者A和B共價鍵合形成五(5)、六(6)、七(7)元之被COOH取代之環烷基；其中：R’係C1-3烷基；W係O、S或NH；Y係O、S、NH或CH2；M係0-2；以及P係1-7。
    在進一步之方面，本發明與特別之醫學與藥學用途和方法相關，其用式I表示之化合物或其藥學上可接受之鹽(其中R係-C(O)-、-OC(O)-或-CH(OH)-)來預防或治療受試者。在較佳之這種用途和方法之實例中，p係3-7。
    根據另一進一步之方面，本發明與特別之醫學與藥學用途和方法相關，其用式II表示之化合物或其藥學上可接受之鹽來預防或治療受試者：
    其中：n係2-6；當B係H時，A係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
    當A係H時，B係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或
    ；以及A和B共價鍵合形成五(5)、六(6)、七(7)元之被COOH取代之環烷基；其中：Y係O、S、NH或CH2；W係O、S或NH；M係0-2；以及P係3-7。
    如本文中使用之，術語“環烷基”意在指具有本文中規定數目之碳原子之單環飽和脂肪烴基，舉例而言，在C5-C7環烷基中，其定義為包括有在單環排列中具有5、6或7個碳原子之基團。C5-C7環烷基之例子包括但不限於：環戊烷、環己烷和環庚烷。
    如本文中使用之，術語“烷基”旨在包括規定數目之碳原子之直鏈飽和脂肪烴基，舉例而言，在C1-C3烷基中C1-C3定義為包括了在線性排列中具有1、2或3個碳原子之基團。以上定義之烷基例子包括但不限於：甲基、乙基和正丙基。
    式I和式II化合物之例子包括但不限於，以下表1中列出之化合物。
    在本發明之實例，式I或式II化合物之藥學上可接受之鹽係鈉、鉀、鈣、鎂或鋰之鹼式加成鹽。在較佳之實例，化合物係鈉鹽。在一些實例，化合物係以下表1中列出之鈉鹽。更較佳地，化合物係本文中定義之化合物I、II、III、X或XXII。 表1：式I和式II化合物之例子

    本發明之化合物或它們之藥學上可接受之鹽可以含有一個或多個非對稱中心、手性軸和手性面，以及可能產生對映體、非對映體和其他之立體異構形式，並且可能依據絕對立體化學來定義，如(R)-或(S)-，或者，如(D)-或(L)-。本發明旨在包括所有這些可能之異構體、以及它們之外消旋之和光學純化形式。光學活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-異構體可以使用手性合成子或手性試劑來製備，或者使用常規技術來拆分，如反相HPLC。外消旋混合物可以製備並隨之分離為單獨光學異構體，或者這些光學異構體可以藉由手性合成來製備。對映體可以藉由本領域技術人員已知之方法來拆分，例如藉由形成非立體異構鹽，其然後可以藉由結晶、氣液或液相色譜、一種對映體與對映體特異性試劑之選擇性反應來分離。本領域技術人員還意識到，如果期望之對映體藉由分離技術轉化為另外化學實體，然後需要另外之步驟從而形成期望之對映體形式。或者，特定對映體可以藉由非對稱合成使用光學活性試劑、底物、觸媒或溶劑、或者藉由非對稱轉換將一種對映體轉化為另外形式來合成。
    本發明之某些化合物可能以兩性離子之形式存在，並且本發明包括了這些化合物及其混合物之兩性離子之形式。 鹽
    如本文中使用之，術語“藥學上可接受之鹽”意在指鹼式加成鹽。藥學上可接受之鹽之例子也有描述，舉例而言，在Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,J. Pharm. Sci. 66,1-19(1977)中。藥學上可接受之鹽可自含有酸性部分之母體藥劑藉由傳統之化學方法合成。通常地，這種鹽可藉由這些試劑之游離酸形式與化學計量之恰當之鹼，在水或有機溶劑、或兩者混合物中反應而製備。鹽可以就地製備於試劑最後之分離或純化期間，或藉由本發明之純化之化合物以其游離酸形式與期望之相應鹼單獨地反應，並且分離因此形成之鹽。
    描述之化合物之所有酸、鹽和其他之離子之和非離子之形式均包括在本發明之化合物中。舉例而言，如果在本文中化合物顯示為酸，該化合物鹽之形式也包括在內。同樣地，如果化合物顯示為鹽，其酸形式也包括在內。 藥物前體
    在某些實例，本發明之以廣義式I或式II表示之化合物(其中這些化合物以游離羧酸形式存在)可能也包括所有藥學上可接受之鹽、等比容之等同物如四唑及其藥物前體形式。後者之例子包括藥學上可接受之酯類或醯胺類，其藉由醇類或胺類(包括氨基酸)與由式I或式II定義之游離酸反應獲得。 水合物
    另外，本發明之化合物也可能以水合之和無水之形式存在。任何本文中描述之式子之水合物都包括在本發明之化合物中，可能以一水合物或多水合物之形式存在。 C)製備方法
    通常，本發明之所有化合物可藉由任何傳統方法製備，使用容易獲得之和/或傳統製備之起始物料、試劑和傳統合成工序。特別關注之著作係：Hundertmark,T.;Littke,A.F.;Buchwald,S.L.;Fu,G.C. Org. Lett. 2000,12,pp. 1729-1731。
    以下例證部分對化合物I、II、III、X或XXII之合成提供了具體之但非限制性之例子。 D)藥學應用
    如本文中表明和例證之，本發明之化合物具有有益之藥物性能，以及這些化合物可能有對於預防和/或治療受試者之各種之疾病和/或病症具有有用之藥物應用。發明人關注之醫學和藥物申請包括但不限於那些申請，其設法解決血液疾患、炎症相關疾病、與腎疾患和隨後之腎衰竭、其他器官功能障礙或由纖維化疾病引起之病變。
    術語“受試者”包括：其可以發生血液疾患、炎症相關疾病和腎衰竭、其他器官功能障礙或由纖維化疾病引起之病變；或其易患這類病症。術語“受試者”包括動物如哺乳動物或鳥類。較佳地，受試者係哺乳動物。更較佳地，受試者係人。最較佳地，受試者係需要治療之人患者。
    如本文中使用之，“使預防(preventing)”或“預防(prevention)”意在指至少減少獲得疾病或疾患(或對疾病或疾患敏感性)之風險之可能性(即，使得疾病之臨床症狀中之至少一種不在患者中發展，該患者可能暴露於或易感該疾病，但還沒有經歷或表現出疾病之症狀)。本文中提供了鑒別這種患者之生物和生理參數，且還為醫生所熟知。
    術語受試者之“治療(treatment)”或“治療(treating)”包括為了延遲、穩定、治癒、癒合、減輕、緩解、改變、補救、延緩惡化、改善、提高或影響疾病或病症、疾病或病症之症狀或疾病或病症之風險(或易感性)之目之，向受試者應用或施用本發明之化合物(或向來自受試者之細胞或組織應用或施用本發明之化合物)。術話“治療”指損傷、病理或病症之治療或緩解成功之任何指標，包括任何客觀或主觀參數，諸如消除；減輕；降低惡化速率；降低疾病之嚴重性；症狀之穩定、減少或使得損傷、病理或病症更能被受試者忍受；延緩惡化或衰退之速率；使得惡化之終點之虛弱減輕；或改善受試者之身體健康或精神健康。在一些實例中，術語“治療”可包括增加受試者之預期壽命和/或在需要額外之治療(例如對於患有腎癌之患者進行透析或腎移植)之前拖延。 血液疾患和造血作用
    在本發明關注之醫學和藥物申請中解決了血液疾患。術語“血液疾患”係指紅細胞、白細胞和/或血小板之正常生理、形成、增殖和/或功能之任何改變。因此，在其一方面，本發明涉及給受試者(較佳為需要其之人患者)刺激造血作用和/或增加紅細胞(紅血細胞)、白細胞(白血細胞)和/或血小板之細胞計數之化合物和組成物。
    因此，本發明之一方面涉及本文中描述之化合物用於在需要其之受試者中刺激白細胞之產生，和/或抑制受試者之白細胞減少(即白細胞減少症或白血球減少症)之用途。相關之方面包括使用這些化合物來刺激受試者之免疫系統和減少受試者被感染之風險。在一個實例，白細胞係中性粒細胞，以及失調係嗜中性白血球減少症。眾所周知，低之白細胞計數通常與化學療法、放射療法、白血病、骨髓纖維化和再生障礙性貧血相關。另外，許多常見之藥物能導致白細胞減少症(舉例而言，米諾環素，常見之處方抗生素)。因此，本發明也涉及本文中描述之化合物用於預防和/或治療那些特定之疾病和病症之用途。
    為了評估、評價和/或確認本發明之方法、化合物和/或組成物之功效，可進行一系列之測量。血細胞計數、造血作用和紅細胞生成之定量評價都係本領域所熟知之。
    典型地，人之正常總白血計數在4,300至10,000/mm3(或mL)之範圍內，把7,000/mm3作為平均值。人血液中正常中性白細胞計數在1,800至7,200/mm3之範圍內。因此，白細胞減少症係指其中白血細胞或白細胞計數減少至5,000/mm3或更少。在一些實例，受試者係人患者，其具有總白血細胞計數在約8,000/mm3以下、或在約5,000/mm3以下、或在約4,000/mm3以下、或在約3,000/mm3以下。在一些實例，受試者係人患者，其具有總中性粒細胞計數在約5,000/mm3以下、或在約4,000/mm3以下、或在約3,000/mm3以下、或在約2,000/mm3以下、或在約1,000/mm3以下。在一些實例，本發明之方法、化合物或組成物係有效之，可增加患者之總白血細胞計數(和/或中性粒細胞計數)至少500/mm3、至少1,000/mm3、或至少2,000/mm3或更多。
    本發明之另一方面涉及本文中描述之化合物用於刺激受試者之紅細胞之產生(即紅細胞生成)，和/或抑制受試者之紅細胞之減少(即貧血)。相關之方面包括使用這些化合物來補償過多之失血(舉例而言，出血或藉由慢性小容量流失)、過多之血細胞破壞(舉例而言，溶血)或不足之紅血細胞產生(舉例而言，無效之造血作用)。相關之方面包括使用這些化合物於血細胞分化，包括了對紅係祖細胞之紅細胞之產生之刺激。
    發明人特別關注之係解決與在治療癌症時與化學療法或放射療法之使用相關之貧血。也特別關注之係與終末期腎臟疾病相關之貧血症，就如同為了生存需要定期透析或腎臟移植之患者一樣。因此，本發明之一些方面涉及刺激人造血系統之方法、化合物和組成物，例如治療化學療法和/或放射療法和任何其他情況下之骨髓抑制作用，其中對造血系統之刺激可能具有治療價值，例如但不限於貧血。本發明之另外之方面涉及增加入患者之化學療法和/或放射性療法功效之方法。根據本發明之方法、化合物和組成物可能對於增加化學療法之組成物之以下劑量也係有用之：其為達到更好治療益處所必須，但能避免增加之副作用。另外之方面涉及根據本發明之方法、化合物和組成物，用於減少或消除人之化學療法誘導之貧血症。
    典型地，在正常成年人中，紅血細胞計數(百萬個/mm3)、血紅蛋白(g/100mL)和血細胞比容或紅細胞壓積之體積(mL/100mL)對於雌性和雄性(海平面時)分別係：4.8+/-0.6和5.4+/-0.9；14.0+/-2.0和16.0+/-2.0；以及52.0+/-5.0和47.0+/-5.0。貧血症係指當血液中之紅細胞之數目、血紅蛋白之數量或紅細胞壓積之體積減少到低於正常時存在之，以血細胞比容之測定作為特徵。在一些實例，受試者係具有紅細胞比容在40至30之間、或低於約40之人患者。在一些實例，本發明之方法、化合物或組成物對於緩慢減少或維持患者之總紅血細胞計數和/或血細胞比容係有效之。在一些實例，本發明之方法、化合物或組成物對於以下係有效之：穩定患者之血細胞比容；和/或增加紅細胞比容達約5、或約10；或在任何需要達到正常值處。在一些實例，本發明之方法、化合物或組成物對於減少輸血需求係有效之。 炎症
    本發明之另一方面涉及本發明之化合物用於炎症相關疾病之預防和/或治療之用途。術語“炎症相關疾病”係指任何之和所有之與炎症相關之異常情況，包括慢性和急性炎症，包括但不限於免疫介導炎症性疾病(IMID)與自身免疫性疾病、關節炎、腎小球性腎炎、血管炎、銀屑病關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、特發性血小板減小性紫癜(ITP)、銀屑病、斯蒂爾病(巨噬細胞活化綜合征)、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、萊特爾氏綜合征和韋格內綜合征。與炎症相關之疾患之其他例子包括但不限於：尋常痤瘡、哮喘、乳糜瀉、慢性前列腺炎、過敏症、盆腔炎、炎性腸病、再灌注損傷、結節病、移植排斥、血管炎、間質性膀胱炎、克羅恩病、結腸炎、皮炎、憩室炎、肝炎、帕金森病、動脈硬化、阿爾茨海默病和癌症。另外，慢性炎症，如風濕性關節炎、炎性腸病、銀屑病和肝病導致“疾病行為”，包括疲勞、不適和缺乏社交興趣。通常，防治疾病包含將本文中描述之化合物施用給受試者，較佳為需要其之人患者。可藉由任何傳統治療方法施用本發明之化合物，包括更較佳為在背景技術部分前文中定義之目前之治療方法。為了評價、評估和/或確認本發明之方法、化合物和/或組成物之功效，可進行一系列之測量。測量炎症之定量方法和技術在本領域係熟知之，並且包括例如那些提供在例證部分相類似之方法。 腎臟保護
    本發明之又一方面涉及本發明之化合物用於預防和/或治療需要其之受試者之腎疾患。術語“腎疾患”、“腎疾病”或“腎臟疾病”意思係腎臟正常生理和功能之任何改變。這可以由範圍廣泛之急性和慢性病症和事件引起，包括生理之、化學之或生物之損害、刺激、創傷或疾病，例如腎切除術、化學療法、高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、狼瘡、鐮狀細胞貧血和各種之炎性之、傳染性之和自身免疫性之疾病、HIV相關之腎病等。該術語包括但不限於以下疾病和病症，例如腎移植、腎病；慢性腎臟疾病(CKD)；腎小球性腎炎；遺傳性疾病如多囊性腎病；巨腎(一個或兩個腎之極度肥大)；腎病之綜合征；終末期腎臟疾病(ESRD)；急性和慢性腎衰竭；間質病；腎炎；硬化症，組織和/或血管之硬結或固化，引起之原因包括例如由於疾病或損害之炎症；腎臟之纖維化和疤痕；腎相關之增殖性疾患和其他之原發之或繼發之病理性病症。在腎臟衰竭和導尿管置放後之與透析相關之纖維化如腹膜和血管通路之纖維化也包括在內。在一些實例，本發明更特別地涉及腎保護之方法、化合物和組成物。如本文中使用之，“腎保護”係指藉由它腎臟之疾病發展速度得到延緩或停止，使得腎臟隨後得到保護之過程。在較佳之實例(舉例而言，藥物誘導之腎毒性)，將式I之化合物施用於細胞毒素或抗炎性之或免疫抑制之藥物之施用之前、中或後。如本文中使用之，“細胞毒素劑”係指能殺死高增殖之細胞(例如腫瘤細胞、病毒性感染之細胞、或造血之細胞)之試劑。細胞毒素劑之例子包括但不限於環磷醯胺、阿黴素、柔紅黴素、長春鹼、長春新鹼、博來黴素、依託泊苷、托泊替康、依立替康、泰索帝、紫杉酚、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、吉西他濱、順鉑、卡鉑、或苯丁酸氮芥和任何上面化合物之激動劑。細胞毒素劑也可以係抗病毒之試劑：舉例而言，AZT(即3’-疊氮基-3’-去氧胸腺嘧啶核苷)或3TC/拉米夫定(即3-硫代胞嘧啶)。這種藥物能誘導哺乳動物之貧血症，包括人患者。在一些實例，腎保護係指提供給哺乳動物之保護，使其免受因用化療劑對哺乳動物治療引起之毒性效應。例如式I或式II之化合物可能用於保護哺乳動物或促進其復原、免受化療劑治療導致之毒性效應。
    在一些實例，可能通常將腎疾患或腎臟疾病定義為“一種腎病”或“多種腎病”。術語“一種腎病”或“多種腎病”涵蓋所有腎臟臨床病理變化，其可能導致腎臟纖維化和/或腎小球之疾病(舉例而言，腎小球硬化症、腎小球性腎炎)和/或慢性腎臟功能不全，以及能導致終末期腎疾病和/或腎衰竭。本發明之一些方面涉及組成物及其用於預防和/或治療高血壓腎病、糖尿病腎病和其他類型之腎病之用途，例如止痛藥腎病變、免疫誘導之腎小球病(舉例而言，IgA腎病或貝格爾病、狼瘡腎炎)、缺血性腎病、HIV相關腎病、膜性腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化症、放射對比介質誘導之腎病、中毒性腎病、止痛劑誘導之腎毒性、順鉑相關性腎病、移植腎病和其他形式之腎小球異常或損害、腎小球毛細管損害(管狀纖維化)。在一些實例，術語“一種腎病”或“多種腎病”係明確地指受試者之尿中出現蛋白(即蛋白尿)和/或其出現腎臟功能不全之疾患或疾病。
    本發明進一步涉及用於預防和/或治療腎病併發症之方法、化合物和組成物。術語“腎病併發症”係指繼發性病症，與腎疾患、健康情況、事故或在腎疾患過程中出現之消極反應相關，其在嚴重時會加劇。“腎病併發症”通常與患有症狀或病理變化之受試者中腎疾病增加之嚴重性相關聯，其能在身體廣泛分佈或影響其他器官系統。如本文中使用之，術語“腎病併發症”涵蓋但不限於血管疾病(舉例而言，大血管併發症、小血管併發症等)；心血管疾病(舉例而言，動脈硬化、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、充血性心力衰竭、中風、心絞痛、缺乏性心臟病、心肌梗塞等)；糖尿病血脂異常；高血脂(舉例而言，高膽固醇血症、高甘油三酯血症、高脂蛋白血症)；代謝綜合征；肥胖；貧血；水腫；胰腺炎；脆骨；營養保健差和神經損傷。
    根據一些實例，本發明涉及用於預防或治療腎病之特徵性方面或跡象之方法、化合物和組成物，其包括腎小球硬化症、腎臟血管結構之變形和腎小管間質性疾病。預防腎細胞凋亡、纖維化、硬化和/或管狀區域之蛋白質積聚係在本發明關注之腎病特徵性方面之中。因此，在一些方面，本發明涉及用於預防腎細胞凋亡、纖維化、硬化和/或管狀區域之蛋白質積聚之方法。相關之方面涉及本文中定義之化合物和藥物組成物用於減少在腎細胞中CTGF mRNA表達和/或TGF-β mRNA表達之用途。
    在一些實例，受試者可能患有疾患，舉例而言，糖尿病、晚期進行性腎疾病和纖維化腎疾病和/或本文中描述之任何腎疾病、腎疾患或腎病併發症。在一些實例，受試者係患有或易患有腎小球過濾問題和/或腎衰竭之人患者。在一些實例，受試者係在進行或已經接受化學療法或放射療法之治療之人患者。因此，相關之方面涉及使用本文中定義之化合物或藥物組成物來保護腎臟免受以下化療劑之影響，包括但不限於阿黴素、柔紅黴素、長春鹼、長春新鹼、博來黴素、紫杉酚、5-氟尿嘧啶、氨甲喋呤、吉西他濱、順鉑、卡鉑和苯丁酸氮芥。本發明之方法可能包括給受試者(舉例而言，需要其之人患者)使用預防或藥物有效量之本文中定義之化合物或藥物組成物。
    為了評價、評估和/或確認本發明之方法、化合物和/或組成物之功效，可進行一系列之測量。腎功能障礙之腎功能和參數之定量評價係本領域所熟知之，並且能夠找到，舉例而言，在Levey(Am. J. Kidney Dis. 1993，22(1):207-214)中。測定腎功能/功能障礙檢測法之例子係：血清肌酸酐水準、肌酸酐清除率、半胱氨酸蛋白酵素抑制劑C清除率、24小時尿肌酸酐清除、24小時尿蛋白分泌、腎小球過濾率(GFR)、尿白蛋白-肌酸酐比率(ACR)、白蛋白排泄率(AER)、腎活組織檢驗。因此，在一些方面，本發明涉及藉由給需要其之受試者施用式I或式II之化合物，從而增加肌酸酐清除之方法、增加胰島素分泌和/或增加胰島素敏感性之方法、減少胰島素抵抗力之方法。
    在一些實例，受試者存在腎病風險或已經診斷為腎病。典型地，正常之人腎小球過濾率(GFR)係自約100至約140 mL/min。在一些實例，受試者係有晚期之腎病之人患者(即GFR低於75 mL/min)。在一些實例，受試者係有ESRD之人患者(即GFR低於10 mL/min)。在一些實例，本發明之方法、化合物或組成物對於將患者GFR值增加至少1、5、10、15、20或25mL/min或更多係有效之。
    在一些實例，受試者存在腎病風險或已經診斷為腎病。在各種實例，受試者係有或發展為腎臟疾病I階段、腎臟疾病II階段、腎臟疾病III階段、腎臟疾病IV階段或腎臟疾病V階段之人患者。一些實例，本發明之方法、化合物或組成物對於穩定或提高患者腎臟疾病係有效之(舉例而言，自V階段至IV階段、或自IV階段至III階段、或自III階段至II階段、或自II階段至I階段)。
    腎病之一種臨床適應症係出現白蛋白尿或蛋白尿。一種係指尿微量白蛋白，當在尿中白蛋白量在30至300 mg/天之間時；大量白蛋白尿或白蛋白尿，當在尿中白蛋白量超過300 mg/天時。一種係指蛋白尿，當在尿中蛋白質總量超過0.5g/天時。在一些實例，受試者係有尿微量白蛋白之人患者。在一些實例，受試者係在尿中白蛋白量超過300 mg/天之人患者。在一些實例，本發明之方法、化合物或組成物對於降低患者白蛋白尿至少10、25、50、75、100、150、200 mg/天或更多係有效之。根據一些方面，本發明涉及藉由給需要其之受試者施用式I或式II之化合物，從而預防或減少蛋白尿之方法。在一些實例，受試者存在蛋白尿風險或已經診斷為蛋白尿。在一些實例，受試者係在尿中排泄蛋白質0.5至4g/天之人患者。在一些實例，受試者係在尿中排泄蛋白質超過約4g/天之人患者。
    本發明之方法、化合物和組成物之有效性可藉由非期望症狀之減少來評估。這種減少可藉由，例如與治療前相比較腎功能之改善來確定。這種補救可能係明顯之，對於腎衰竭(包括透析或移植)開始時之延緩；或腎功能惡化速度之降低，可藉由例如蛋白尿增加速度之降低、或血清肌酸酐增加速度之降低、或肌酸酐清除參數之降低或GFR來測定；住院率或死亡率之降低。在較佳之實例，化合物係化合物I、II、III、X或XXII，或其藥學上可接受之鹽。
    在一個實例，本發明之化合物聯合至少一種另外之已知之化合物，其當前已被使用於或在發展用於預防或治療腎疾患，如腎病、相關之疾患或併發症。這種已知之化合物之例子包括但不限於：ACE抑制劑或藥物(舉例而言，卡托普利()、依那普利()、福辛普利()、賴諾普利()、培哚普利()、喹那普利()、trandanalopril()、洛丁新、莫西普利、雷米普利)、RAS阻斷劑、血管緊張素受體阻斷劑(ARBs)(舉例而言，奧美沙坦、厄貝沙坦、氯沙坦、纈沙坦、坎地沙坦、依普沙坦、替米沙坦等)、蛋白激酵素C(PKC)抑制劑(舉例而言，ruboxistaurin)、AGE依賴性途徑之抑制劑(舉例而言，氨基胍、ALT-946、pyrodoxamine(pyrododorin)、OPB-9295、alagebrium)、抗炎試劑(舉例而言，環氧化酵素-2抑制劑、黴酚酸酯、咪唑立賓、己酮可哥鹼)、GAGs(舉例而言，舒洛地希(US 5，496，807))、吡哆胺(US 7，030，146)、內皮素拮抗劑(舉例而言，SPP 301)、COX-2抑制劑、PPAR-γ拮抗劑和其他化合物，如阿米斯丁(用於順鉑相關性腎病)、卡托普利(用於糖尿病腎病)、環磷醯胺(用於原發之膜性腎病)、硫代硫酸鈉(用於順鉑相關性腎病)、曲尼司特等。 纖維化
    纖維化係指額外之纖維結締組織在器官中之形成或發展，其能作為損傷組織傷口癒合過程中一部分而發生。纖維化區別於纖維組織按器官需要形成，並且不過量之正常傷口癒合之過程，如果不處理，纖維化會引起硬化症，其係組織之硬結或固化，而導致器官衰竭。在細胞水準，回應正常組織損害，成纖維細胞移至傷口處，在此它們合成和改型新細胞外基質。將負責該過程之成纖維細胞簡稱為肌成纖維細胞，並且它表達了高度收縮之蛋白質α-平滑肌肌動蛋白。在正常之組織修復中，肌成纖維細胞消失了。但係，在纖維化疾病中，肌成纖維細胞保留在受損之組織中。肌成纖維細胞能引起局部定居之成纖維細胞變異，以應答生長因數或蛋白質如TFGβ和CTGF。定居之成纖維細胞具有藉由組織巨噬細胞之起源，這區別於藉由中間細胞型，纖維細胞。因此，纖維細胞具有幹細胞、巨噬細胞和成纖維細胞之混合之特徵。
    本發明之又一方面涉及式I和式II之化合物用於給需要其之受試者預防和/或治療纖維化相關之疾病或纖維化相關之器官功能障礙之用途。術語“纖維化相關之器官功能障礙”係指任何由纖維化引起之器官功能障礙或病變，包括但不限於腎、心、肺、肝腦、骨髓、縱隔膜和腹膜後腔之軟組織、皮膚、腸和關節(膝、肩及其它)之功能障礙或病變。本發明也涵蓋纖維化相關之疾病，涉及炎性之和纖維化之應答，包括但不限於心內膜心肌纖維化症(心)、特發性肺纖維化(肺)、硬化(肝)、骨髓纖維化(骨髓)和瘢痕瘤及腎源性系統纖維化(皮膚)。根據特定之實例，根據本發明之化合物有能力預防和/或治療炎症，如前文中說明之，其有能力預防和/或治療任何隨後之纖維化。
    在較佳之實例，器官係腎，以及藉由式I和式II描述之化合物係為了腎臟疾病之預防和/或治療。如上文中說明之，腎臟之組織活檢和隨後之病變記分可能係有用之，其為作為腎臟疾病之潛在之抗纖維化藥物，提供纖維化疾病和化合物功效明確之評估。另外，藉由測量本發明之化合物誘導白介素-12(IL-12)產生之能力，也有可能達到對化合物功效之更間接但方便之評估，從而允許對一些化合物之抗纖維化潛能之篩選。IL-12係促炎之細胞因數，由巨噬細胞(和樹突細胞)產生，並且已知IL-12使纖維化變薄。舉例而言，M. Hesse,et al. in Amer. J. Pathology 157,945-955(2000)指導IL-12在肉芽腫病之小鼠模型中展現抗纖維化功效。同樣地，M.P. Keane et al. in Amer. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 281，L92-L97(2001)指出IL-12使博來黴素誘導之肺纖維化小鼠模型變薄。在由A. Bellini et al. in Laboratory Investigation 87,858-870(2007)中之小型綜述(mini-review)中，據報導IL-12抑制纖維細胞之變異。 E)藥物組成物和製劑
    本發明之相關方面涉及藥物組成物，其包含一種或多種本文中描述之本發明之化合物(舉例而言，式I或式II之化合物)。如前文中表明之，本發明之化合物可用於：(i)預防和/或治療血液疾患(舉例而言，藉由刺激造血作用)；(ii)預防和/或治療炎症相關之疾病(舉例而言，自身免疫性疾病)；(iii)預防和/或治療腎疾患和/或腎病併發症；和/或(iv)預防和/或治療纖維化相關之器官功能障礙。
    如本文中使用之，術語“藥物有效量”意思係當施用給受試者用於治療或預防特定之疾患、疾病或病症時，化合物之量係足夠給那種疾患、疾病或病症之這樣之治療或預防產生效果。劑量和藥物有效量可能會改變，舉例而言，取決於多種因素包括具體使用之試劑之活性；年齡；體重；一般健康；性別；受試者之飲食；給藥時間；給藥途徑；排泄速度和任何之藥物聯用；如果適用，施用者期望化合物對受試者之功效和化合物之性能(舉例而言，生物利用度、穩定性、效能、毒性等)；以及受試者患有之特定之疾患。另外，藥物有效量可能取決於受試者之血液參數(舉例而言，血脂、胰島素水準、血糖)、疾病狀況嚴重性、器官功能或潛在之疾病或併發症。這種恰當之劑量可能使用任何可行之檢測法(包括本文描述之檢測法)來測定。當將一種或多種本發明之化合物施用給人時，醫生可能例如首先開相對低劑量之處方，隨後增加劑量直至獲得恰當之反應。
    通常，然而當口服施用時，劑量將會在約1至約100 mg/kg/天之範圍；以及當藉由靜脈或皮下施用時，在約0.01至約10 mg/kg/天之範圍。較佳地，口服施用劑量係約10 mg/kg。較佳地，口服施用劑量係約50 mg/kg。
    如本文中使用之，術語“藥物組成物”係指出現至少一種本文中定義之根據式I或式II之本發明之化合物，和至少一種藥學上可接受之載體、稀釋劑、媒介物或賦形劑。
    如本文中使用之，術語“藥學上可接受之載體”、“藥學上可接受之稀釋劑或“藥學上可接受之賦形劑”意在指但不限於，任何佐劑；載體；賦形劑；助流劑；助甜劑；稀釋劑；防腐劑；染料/著色劑；調味劑；表面活性劑；潤濕劑；分散劑；懸浮劑；穩定劑；等滲劑；溶劑；乳化劑或包膠劑，如脂質體、環糊精、包覆聚合物傳遞系統或聚乙二醇基質，其對受試者使用係可接受之，較佳為人。它較佳地係指經批准或可獲批准之化合物或組成物，藉由聯邦或國家政府之管理機構，或在美國藥典中或其他使用於動物和更特別為人之通常被認可之藥典中列出。藥學上可接受之媒介物可能係溶劑或分散體介質，含有如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液體聚乙二醇)、其適合之混合物和植物油。藥學上可接受之媒介物之另外之例子包括但不限於：注射液用水USP；水性之媒介物，如但不限於氯化鈉注射液、林格氏注射液，葡萄糖注射液，葡萄糖和氯化鈉注射液與乳酸林格氏注射液；水溶性之媒介物，如但不限於乙醇、聚乙二醇、和聚丙二醇；非水性之媒介物，如但不限於玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸苄酯。對微生物行為之預防能藉由添加抗菌劑和抗真菌劑獲得，舉例而言，對羥苯甲酸酯、三氯叔丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞等。在很多情況下，組成物包括了等滲劑，例如糖、氯化鈉或多元醇如甘露醇和山梨醇。注射之組成物之延長之吸收可能由包括在組成物中之能延緩吸收之藥劑(舉例而言，單硬脂酸鋁或明膠)引入。
    在一些實例，本發明之組成物包含式I或式II之化合物之有效量。較佳之化合物係化合物I、II、III、X或XXII。
    在一些實例，本發明涉及預防和/或治療血液疾患之藥物組成物，其包括一種或多種式I或式II之化合物。
    在一些實例，本發明涉及預防和/或治療炎症相關疾病之藥物組成物，其包括一種或多種式I或式II之化合物。
    在一些實例，本發明涉及預防和/或治療腎疾患和/或腎病併發症之藥物組成物，其包括一種或多種式I或式II之化合物。
    在一些實例，本發明涉及預防和/或治療纖維化相關之器官功能障礙之藥物組成物，其包括一種或多種式I或式II之化合物
    藉由使用可行之技術和工序，可將本發明之化合物在施用前配方至藥物組成物中。例如可以將藥物組成物配方成合適於按以下方式施用：口服、靜脈內(iv)、肌肉(im)、depo-im、皮下(sc)、depo-sc、舌下、鼻內、局部或直腸途徑。
    較佳地，本發明之化合物可能係口服施用。製劑可能方便地以單位劑量形式表示，並可以藉由藥學領域所熟知之任何方法製備。製備這些製劑或組成物之方法包括使本發明之化合物及藥學上可接受之媒介物(舉例而言，惰性稀釋劑或可吸收之食用載體)，以及任選地，一種或多種輔助成分締合。通常，統一和熟練地將本發明之化合物及液體載體或細分之固體載體或兩者形成締合，然後如有必要，使產品成形。在這些治療有用組成物中治療劑之量係這些可獲得之適合之劑量。
    本發明適合於口服施用之製劑可以係膠囊形式(舉例而言，硬或軟殼明膠膠囊)；扁囊劑；丸劑；片劑；錠劑；散劑；顆粒劑；小藥丸；糖衣丸，例如包衣之(例如包有腸溶衣之)或未包衣之、或在水性之或非水性之液體為溶液或混懸物之、為水包油或油包水之液體乳劑之、為酏劑或糖漿劑之、為糖果錠劑或漱口劑等，每種含有預定數量之本發明之化合物作為活性成分。本發明之化合物也可以以大丸劑、藥糖劑或糊劑施用，或直接併入受試者之飲食中。此外，在某些實例，能夠配方這些小藥丸：(a)提供立即之或快速之藥物釋放(即沒有包衣)；(b)包衣，例如從而提供根據時間之持續之藥物釋放；或(c)包覆腸溶包衣以得到更好之胃腸道耐受性。包衣可以藉由傳統方法獲得，典型地用pH或時間依賴性包衣，如此使得本發明之化合物在期望位置附近釋放，或在各種時間延長期望之活動。這種劑型典型地包括但不限於一種或多種苯二甲酸醋酸纖維素、聚醋酸乙烯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素、蠟和蟲膠。
    在口服施用之固體劑型中，本發明之化合物可以與一種或多種藥學上可接受之載體混合，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，或任何以下之：填料或補充劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或矽酸；黏合劑，舉例而言，羰甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠；潤濕劑，如甘油；分裂劑，如瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯澱粉、藻酸、某些矽酸鹽和碳酸鈉；溶液緩凝劑，如石蠟；吸收促進劑，如季銨化合物；潤濕劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；吸附劑，如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物；和著色劑。如果係膠囊劑、片劑和丸劑，藥物組成物可能也包含緩衝劑。也可將類似類型之固體混合物用作軟和硬填充明膠膠囊之填充料，使用這樣之賦形劑，如乳糖(lactose)或奶糖(milk sugar)，及高分子量之聚乙二醇等。
    口服之組成物典型地包括液體溶液、乳劑、混懸物等。適用於製備這種組成物之藥學上可接受之媒介物係本領域所熟知之。用於糖漿、酏劑、乳劑和混懸物之載體之典型化合物包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液態蔗糖、山梨醇和水。對於混懸物，典型混懸劑包括甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、黃芪膠和海藻酸鈉；典型之潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型之防腐劑包括尼泊金甲酯和苯甲酸鈉。口服之液態組成物可能也含有一種或多種以上公開之化合物，如甜味劑、調味劑和著色劑。
    適合於注射使用之藥物組成物包括無菌水性之溶液(水溶解處)或分散體和用於臨時配製無菌注射之溶液或分散體之無菌粉末。在所有情況下，組成物必須係無菌之和必須係流動之，流動程度使得灌注性能好。它必須在生產和儲存條件下係穩定之，並必須將其保存以防微生物(如細菌和真菌)之污染行為。無菌注射之溶液可以藉由合併需要之劑量下、在恰當之溶劑中之治療劑與上面列舉之成分之一種或聯合，根據需要，後跟過濾除菌。通常地，藉由合併治療劑至無菌媒介物中來製備分散體，無菌媒介物含有鹼性分散介質和那些上面列舉之需要之其他成分。如果係用於製備無菌注射之溶液之無菌粉末，製備方法係真空乾燥和冷凍乾燥，其生產出活性成分之粉末(即，治療劑)和來自其預先無菌過濾溶液之任何另外之期望之成分。
    一些藥物配製物可能適用於以氣溶膠藉由吸入劑方式施用。這些配製物包含本文式I或式II之期望之化合物之溶液或混懸物，或許多這種化合物之固體顆粒。舉例而言，本發明之化合物之金屬鹽類預期具有與活性藥用成分(API)之精細顆粒之製備相適合之物理化學性質，其藉由吸入劑施用，而非化合物游離酸形式。可以將期望之配製物放置於小室內，並使其成噴霧狀。霧化可以藉由壓縮空氣或超聲波能下完成，從而形成許多包含試劑或鹽之液滴或固體顆粒。液滴或固體顆粒應該具有顆粒尺寸在約0.5至約5微米範圍。藉由處理本文中描述之式I或式II之任何化合物之固體藥劑或其鹽，以領域內熟知之任何恰當之方式，例如微粉化，能夠獲得固體顆粒。固體顆粒或小滴之尺寸將使，舉例而言，自約1至約2微米。在這方面，商用之噴霧器可達到這個目之。適合於以氣溶膠方式施用之藥物配製物可能係液態形式，在包含水之載體上，配製物會包含本文描述任何式子之水溶性藥劑或其鹽。表面活性劑可能存在於：在霧化時，其降低配製物之表面張力足夠導致小滴之形成在期望之尺寸範圍。
    本發明之組成物也可能局部施用於受試者，舉例而言，藉由直接將組成物鋪在或攤在受試者表皮之或上皮之組織上，或藉由透皮之“貼劑”。這些組成物包括，舉例而言，洗液、膏、溶液、凝膠和固體。這些局部組成物可能包含有效量，通常為本發明之化合物之至少約0.1%、或甚至自約1%至約5%。用於局部施用之合適之載體典型地以連續薄膜形式保留在皮膚合適之位置上，並且能抵抗因汗水或浸入水中而被移動。通常地，載體性質上係有機之，以及能夠分散於或溶解於治療劑中。載體可能包括藥學上可接受之軟化劑、乳化劑、增稠劑、溶劑等。
    其他用於獲得受試藥劑之系統給藥法之組成物可能包括舌下之、頰之和鼻之劑型。這種組成物典型地包含一種或多種可溶之填料物質，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；以及黏結劑如阿拉伯膠、微晶纖維素、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素鈉。上面公開之助流劑、潤滑劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑和增味劑也包括在內。
    本發明之化合物也可能經非腸道地、腹腔內地、椎管內地或大腦內地施用。對於這種組成物，本發明之化合物能夠用甘油，液態聚乙二醇及其混合，和油製備。根據儲存和施用之基本情況，這些製劑可能含有防腐劑，以預防微生物之生長。
    本發明之治療方法還可以包括共同施用根據本發明之至少一種化合物或其藥學上可接受之鹽，連同另外之治療有效劑之施用，用於預防和/或治療下列疾病：(i)血液疾患；(ii)炎症相關疾病；(iii)腎疾患和/或腎病併發症；以及(iv)纖維化相關之器官功能障礙。因此，本發明之另外之方面涉及對受試者之伴隨治療性治療，包含給需要其之受試者使用有效量之第一藥劑和第二藥劑，其中第一藥劑用式I或式II定義，以及第二藥劑用於前文中任一種疾患或疾病(i)至(iv)之預防或治療。如本文中使用之，術語“伴隨”或“伴隨地”，在短語“伴隨治療性治療”或“伴隨有”中，包括在第二藥劑存在下施用第一藥劑。伴隨治療性治療方法包括這樣之方法，其中共同施用第一、第二、第三或另外藥劑。伴隨治療性治療方法還包括這樣之方法，其中在第二或另外藥劑存在下施用第一或另外藥劑，其中第二或另外藥劑例如可以之前施用過。伴隨治療性治療方法可能由不同之參與者逐步實施。舉例而言，一個操作者可以向受試者施用第一藥劑，並且第二操作者可以向受試者施用第二藥劑，並且施用步驟可以同時或接近同時或在不同時間來實施，只要在施用第一藥劑(和/或另外藥劑)後存在第二藥劑(和/或另外藥劑)。操作者和受試者可以係相同實體(例如人)。
    因此，本發明還涉及預防、減輕或消除上述疾病或病症中之任一種之症狀或併發症之方法。該方法包括向需要其之受試者施用包含本發明之至少一種化合物之第一藥物組成物、和包含一種或多種另外活性成分之第二藥物組成物，其中所有活性成分以足以預防、減輕或消除待治療之疾病或病症之一種或多種症狀或併發症之量來施用。在一方面，第一和第二藥物組成物之施用藉由至少約兩分鐘而暫時分開。較佳地，第一藥劑係本文定義之式I或式II之化合物或其藥學上可接受之鹽，例如鈉鹽。第二藥劑可選自上文給出之化合物列表。 F)試劑盒
    本發明之化合物可包裝為試劑盒之一部分，該試劑盒任選地包含容器(例如包裝袋、盒子、小瓶等)。試劑盒可根據本文描述之方法在商業上使用，並且可包含在本發明之方法中使用之說明書。另外之試劑盒成分可能包括酸、鹼、緩衝劑、無機鹽、溶劑、抗氧化劑、防腐劑或金屬螯合劑。另外之試劑盒成分展示為純組成物或者引入一種或多種試劑盒成分之水溶液或有機溶液。任何或所有之試劑盒組成任選地進一步包含緩衝劑。
    本發明之化合物可以或不可以同時或藉由相同之施用途徑施用於患者。因此，本發明之方法包括當被從業醫生使用時可簡化向患者施用合適量之兩種或更多種活性成分之試劑盒。
    本發明之典型試劑盒包含根據本發明由本文中定義之式I或式II定義之至少一種化合物，或其藥學上可接受之鹽之單位劑量形式和至少一種另外之活性成分之單位劑量形式。可以聯合本發明之化合物使用之另外之活性成分之例子包括但不限於，任何可聯合如前文中表明之本發明之化合物使用之化合物。
    本發明之試劑盒還可包含可用於施用一種或多種活性成分之藥學上可接受之媒介物。舉例而言，如果提供必須重新構用於腸胃外施用之固體形式之活性成分，則該試劑盒可包含其中可溶解活性成分以形成適合於腸胃外施用之無顆粒無菌溶液之合適媒介物之密封容器。上文中提供了藥學上可接受之媒介物之實例。 實例檢測設備：
    所有HPLC色譜圖和質譜均記錄在HP 1100 LC-MS Agilent設備上，用分析C18柱(250×4.6 mm,5微米)；以15-99%乙腈-水和0.01%三氟乙酸為洗脫劑；以2mL/min流速在5min內梯度進行。 實例1：化合物I之合成：( RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉
    1-[4-羥基苯基]辛烷基-1-酮(10.0 g,45.4 mmol)、K2CO3(9.4 g,68.1 mmol)和碘(1.5 g,9.1 mmol)在丙酮(100 mL)中之混合物，經2-溴代癸酸乙酯(13.9 g,49.9 mmol)處理，以及在室溫和氮氣裏，攪拌過夜。在真空中蒸發溶劑，殘餘物在乙酸乙酯和水分層。用飽和氯化鈉沖洗有機層，經硫酸鎂乾燥，在真空中過濾和蒸發。粗產物在矽膠墊中純化，用5%乙酸乙酯/己烷洗脫，加入無色油狀之(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸乙酯(11.9 g，62%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.92(d,J=9.0 Hz,2H),6.89(d,J=9.0 Hz,2H),4.66(dd,J=7.5,5.2 Hz,1H),4.21(q,J=7.0 Hz,2H),2.89(t,J=7.4 Hz,2H),1.90-2.03(m,2H),1.66-1.74(m,2H),1.43-1.56(m,2H),1.24-1.37(m,18H),1.24(t,J=7.2 Hz,2H),0.85-0.89(m,6H)。在四氫呋喃(360 mL)、甲醇(90 mL)和水(90 mL)之混合物中之乙酯溶液(11.9 g,28.3 mmol)，經單水氫氧化鋁(5.9 g,141.5 mmol)處理，以及將混合物在室溫下攪拌20小時。加入單水氫氧化鋁之第二部分(2.3 g,54.8 mmol)，以及將反應在室溫下攪拌另外之3小時。反應混合物在真空中濃縮，殘餘物在乙酸乙酯和水中分層。用飽和氯化鈉沖洗有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中蒸發，從而生成粗製品。在矽膠墊上純化，用40%乙酸乙酯/己烷沖洗；並且自己烷中再結晶，生成(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸(9.46 g,86%)之白色固體，m.p. 45-47℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.93(d,J=9.0 Hz,2H),6.91(d,J=9.0 Hz,2H),4.72(dd,J=6.8,5.7 Hz,1H),2.90(t,J=7.4 Hz,2H),1.98-2.04(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.46-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,18H),0.87(t,J=6.9 Hz,3H),0.88(t,J=6.9 Hz,3H)。乙醇(200 mL)中之酸溶液(9.4 g,24.1 mmol)用碳酸氫鈉(2.0 g,24.1 mmol)在水(50 mL)中之溶液處理，並且將反應在室溫下攪拌5小時。溶劑在真空中濃縮，以及將溶液用水(950 mL)稀釋，過濾(0.2 μm)，凍乾，從而生成(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉之白色固體(8.8 g,88%)，mp 275-280℃；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.96(d,J=9.0 Hz,2H),6.97(d,J=9.0 Hz,2H),4.72(dd,J=6.2,5.9 Hz,1H),2.95(t,J=7.4 Hz,2H),1.94-1.99(m,2H),1.64-1.72(m,2H),1.49-1.57(m,2H),1.28-1.40(m,18H),0.90(t,J=6.9 Hz,3H),0.89(t,J=6.9 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CD3OD): δ 200.72,177.83,163.37,130.20,129.61,114.70,79.55,37.94,33.19,31.87,31.76,29.45,29.38,29.24,29.22,29.16,25.74,24.85,22.57,22.52,13.29,13.28；LRMS(ESI): m/z391(M-Na++2H+)；HPLC: 6 min。
    化合物I對映體之解析：
    (R)-&(S)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸鈉
    1)乳醯胺酯之形成和分離：(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]癸酸(0.9 g,2.4 mL)在二氯甲烷(20 mL)中之溶液，逐滴加入(0.26 mL,3.1 mmol)，以及將反應在室溫下攪拌1小時。加入三乙胺(0.51 mL,3.7 mmol)，接下來係(S)-乳醯胺(0.5 g,6.1 mmol)，並且將反應在室溫下攪拌20小時。然後用乙酸乙酯(100 mL)稀釋溶液，和用1M水性之HCl(100 mL)、水(100 mL)和飽和氯化鈉(50 mL)洗滌，然後在硫酸鈉中乾燥和在真空中蒸發。兩種非對映體在BiotageTM 40 L柱(二氧化矽)中分離，用乙醚/己烷1:4至1:1稀釋，然後用乙酸乙酯/己烷1:4至1:1稀釋。這就得到分離之純之非對映體。
    第一個非對映體(0.51 g,45%)係白色、蠟狀固體：
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.93(d,J=9.0 Hz,2H),6.91(d,J=8.8 Hz,2H),5.68(br s,1H),5.54(br s,1H),5.22(q,J=6.8 Hz,1H),4.77(dd,J=7.3,5.2 Hz,1H),2.88(t,J=7.5 Hz,2H),1.92-2.08(m,2H),1.69,(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.46-1.56(m,2H),1.47,(d,J=6.8 Hz,3H),1.23-1.38(m,18H),0.86(t,J=6.6 Hz,6H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.15,172.34,170.09,161.35,131.47,130.82,114.56,76.70,71.16,38.59,32.90,32.00,31.93,29.57,29.52,29.35(3C),25.26,24.68,22.84(2C),17.85,14.29(2C)。
    第二個非對映體(0.5 g,42%)係黏性之、無色油：
    1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.90(d,J=9.0 Hz,2H),6.91(d,J=9.0 Hz,2H),6.25(br s,1H),6.15(br s,1H),5.20(q,J=6.9 Hz,1H),4.79(dd,J=6.6,5.9 Hz,1H),2.88(t,J=7.5 Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.68,(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.47-1.55(m,2H),1.39,(d,J=6.8 Hz,3H),1.22-1.37(m,18H),0.86(t,J=6.8 Hz,6H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.43,172.71,170.29,161.52,131.31,130.60,114.84,76.48,71.13,38.59,32.80,32.00,31.93,29.58,29.53,29.36(3C),25.36,24.76,22.84,17.69,14.29(2C)。
    2)相應鈉鹽之非對映體之轉化：
    基本工序：
    將非對映體酯(1.7 g,3.7 mmol)之乙腈(72 mL)溶液，經氫氧化鋰(0.5 g,18.7 mmol)之水(18 mL)溶液處理，以及將反應在室溫下攪拌17h。加入1M水性之HCl(150 mL)將反應猝滅，以及用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。合併萃取物用水(150 mL)和飽和氯化鈉(150 mL)洗滌，然後在硫酸鈉中乾燥和在真空中蒸發，從而得到粗酸。
    第一個對映體(更高之Rf,矽膠)：
    在BiotageTM 40 L柱(二氧化矽)中純化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3洗脫，得到純化之酸性對映體之白色固體(1.3 g,87%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 11.50(s,1H),7.92(d,J=8.8 Hz,2H),6.90(d,J=9.0 Hz,2H),4.71(dd,J=6.4,5.9 Hz,1H),2.89(t,J=7.4 Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J=7.1,7.1 Hz,2H),1.45-1.59(m,2H),1.21-1.38(m,18H),0.862(t,J=7.0 Hz,3H),0.859(t,J=6.8 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 200.20,176.59,161.76,131.00,130.77,114.83,76.15,38.59,32.80,32.03,31.93,29.59,29.53,29.39,29.37(2C),25.38,24.91,22.89(2C),14.30(2C)。將酸(1.3 g,3.2 mmol)之醇(20 mL)溶液，經碳酸氫鈉(0.3 g,3.2 mmol)之水(5 mL)溶液處理，以及將反應在室溫下攪拌3天。溶劑在真空中蒸發，從而得到粗酸之白色蠟狀固體。將該物料溶解於水(130 mL)中，過濾(0.2微米；尼龍)和凍乾以得到純對映體之白色固體(1.1 g,97%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.91(d,J=8.6 Hz,2H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),4.46(t,J=6.2 Hz,1H),2.92(t,J=7.3 Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J=7.2,7.2 Hz,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J=6.7 Hz,3H),0.882(t,J=6.7 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CD3OD): δ 200.66,177.83,163.37,130.24,129.64,114.73,79.59,37.96,33.20,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29；其他資料待收集。
    第二個對映體(更低之Rf,矽膠)：
    在BiotageTM 40L柱(二氧化矽)中純化，用乙酸乙酯/己烷1:9至7:3稀釋，得到純化之酸性對映體之白色固體(1.1 g,87%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 11.51(s,1H),7.91(d,J=9.0 Hz,2H),6.90(d,J=9.0 Hz,2H),4.71(dd,J=6.6,5.9 Hz,1H),2.89(t,J=7.5 Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.69,(tt,J=7.1,7.1 Hz,2H),1.45-1.58(m,2H),1.21-1.37(m,18H),0.862(t,J=7.0 Hz,3H),0.858(t,J=7.0 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 200.16,176.47,161.77,131.03,130.76,114.84,76.18,38.58,32.79,32.02,31.93,29.58,29.52,29.37,29.36(2C),25.36,24.91,22.84(2C),14.35,14.28。將酸(1.1 g,2.7 mmol)之醇(16mL)溶液，經碳酸氫鈉(0.2 g,2.7 mmol)之水(4mL)溶液處理，以及將反應在室溫下攪拌18h。溶劑在真空中蒸發，從而得到粗酸之澄清之、無色之糖漿。將該物料溶解於水(100 mL)中，過濾(0.2微米；尼龍)和凍乾以得到對映體之白色固體(1.1 g,99%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.91(d,J=9.0 Hz,2H),6.96(d,J=9.0 Hz,2H),4.46(t,J=6.2 Hz,1H),2.92(t,J=7.4 Hz,2H),1.90-1.95(m,2H),1.66,(tt,J=7.1,7.1 Hz,2H),1.45-1.61(m,2H),1.24-1.39(m,18H),0.890(t,J=6.8 Hz,3H),0.881(t,J=6.9 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CD3OD): δ 200.65,177.82,163.37,130.20,129.65,114.74,79.58,37.96,33.19,31.87,31.76,29.46,29.40,29.26,29.22,29.16,25.75,24.86,22.57,22.53,13.32,13.29。 實例2：3-辛醯基苯甲酸鈉
    在氮氣下使3-甲醯基苯甲酸甲酯(2.0 g,12.2 mmol)在四氫呋喃(40 mL)中之溶液冷卻至78℃。將n-庚基溴化鎂在四氫呋喃(1 M;12.2 mL,12.2 mmol)中之溶液在30 min內滴加，然後將反應物在78℃下攪拌3 h。將反應藉由加入水性鹽酸(1 M)而猝滅，並且將混合物使用乙酸乙酯萃取(×3)。將萃取物合併，經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發。將粗材料在BiotageTM 40 M柱(二氧化矽)上純化，使用10%乙酸乙酯/己烷洗脫以得到(RS)-3-[1-羥基辛基]苯甲酸甲酯(2.2 g,69%)之無色油狀物。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.98(s,1H),7.91(d,J=7.8 Hz,1H),7.53(d,J=7.8 Hz,1H),7.39(dd,J=7.8,7.8 Hz,1H),4.65-4.71(s,1H),3.89(s,3H),2.33(d,J=3.1 Hz,1H),1.62-1.80(m,2H),1.18-1.41(m,10H),0.85(t,J=6.9 Hz,3H)。將仲醇(2.0 g,7.5 mmol)在二氯甲烷(50 mL)中之溶液使用矽膠(16 g)和氯鉻酸吡啶(3.2 g,15.0 mmol)處理，將反應物在室溫下攪拌過夜。使反應混合物藉由矽膠過濾，並且將殘餘物使用二氯甲烷洗滌。將合併之濾液和洗滌液真空蒸發以得到3-辛醯基苯甲酸甲酯(9.5 g,86%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 8.58-8.59(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.14-8.17(m,1H),7.53-7.57(m,1H),3.95(s,3H),3.00(t,J=7.3 Hz,2H),1.74(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.24-1.40(m,8H),0.88(t,J=6.9 Hz,3H)。將甲酯(1.0 g,3.8 mmol)在四氫呋喃(30 mL)中之溶液使用氫氧化鋰一水合物(800 mg,19.1 mmol)在水(7 mL)中之溶液處理。然後加入甲醇(7 mL)，將混合物在室溫下攪拌24 h。將反應混合物用水性HCl(1 M)處理直到pH低於5，然後使用乙酸乙酯(×3)萃取。將有機萃取物合併，使用飽和水性氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾和真空蒸發以得到3-辛醯基苯甲酸(919 mg,97%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 8.59(dd,J=1.7,1.2 Hz,1H),8.18-8.24(m,2H),7.61(ddd,J=7.8,7.8,0.4 Hz,1H),3.05(t,J=7.3 Hz,2H),1.71(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.27-1.41(m,8H),0.90(t,J=7.0 Hz,3H)。將酸(919 mg,3.7 mmol)和碳酸氫鈉(311 mg,3.7 mmol)之混合物使用水(20 mL)處理，將反應物使用超聲來加熱，並且攪拌直到大部分固體溶解。加入乙腈並且使混合物過濾0.45 μm)並凍乾以得到3-辛醯基苯甲酸鈉之白色固體(1.0 g,100%)。1H NMR(400 MHz,D2O): δ 8.14(s,1H),7.81(d,J=7.8 Hz,1H),7.61(d,J=8.0 Hz,1H),7.18(dd,J=8.0,7.8 Hz,1H),2.69(t,J=6.8 Hz,2H),1.33(tt,J=7.0,7.0 Hz,2H),0.88-1.03(m,8H),0.54(t,J=7.0 Hz,3H)。13C NMR(101 MHz,D2O): δ 203.93,173.62,137.25,136.27,133.92,130.27,128.59,128.48,38.58,31.41,28.82,28.79,24.25,22.32,13.60；LRMS(ESI): m/z 249(M-Na++2H+);HPLC: 4 min。 實例3：(RS)-5-辛醯基二氫化茚-2-羧酸鈉
    將二氫化茚-2-羧酸(504 mg,3.1 mmol)和硫酸(2 mL)之乾燥乙醇溶液，在75℃中加熱3天。將溶液在真空中濃縮，然後分為二氯甲烷和水兩層。將水性層之pH用水性之氫氧化鈉(5 M)調整至13-14，並且分離為兩層。用飽和氯化鈉稀釋水性相，以及用二氯甲烷萃取(2×)。用飽和氯化鈉洗滌合併之有機萃取物，用硫酸鈉乾燥，過濾和在真空中蒸發，從而得到粗製品。在BiotageTM 25S柱(二氧化矽)純化，用3%乙酸乙酯/己烷稀釋，得到二氫化茚-2-羧酸乙酯(526 mg,96%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.22-7.26(m,2H),7.17-7.20(m,2H),4.21(q,J=7.0 Hz,2H),3.19-3.39(m,5H),1.31(t,J=7.0 Hz,3H)。將二氫化茚-2-羧酸乙酯(100 mg,0.5 mmol)和氯化鋁(164 mg,1.2 mmol)之二氯甲烷(4 mL)混合物，用辛醯氯(0.1 mL,0.5 mmol)在室溫下處理，以及將反應在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物倒入至冰和水性之鹽酸(1 M)混合物，並用二氯甲烷萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥，過濾和在真空中蒸發。初產物在BiotageTM柱(二氧化矽)上純化，用5%乙酸乙酯/己烷稀釋，從而得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸乙酯(110 mg,65%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.69-7.77(m,2H),7.29-7.32(m,1H),4.07-4.17(m,2H),3.15-3.36(m,5H),2.84-2.90(m,2H),1.62-1.70(m,2H),1.19-1.34(m,8H),0.80-0.87(m,3H)。將乙酯(82 mg,0.3 mmol)在四氫呋喃(3 mL)、甲醇(1 mL)和水(1 mL)之混合物中之混懸物，用氫氧化鋰(43 mg,1.8 mmol)處理，以及將混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮，並且將殘餘物用水稀釋。將pH用水性之HCl(1 M)調整至pH 4，和將混合物用乙酸乙酯萃取(3×)。合併之有機萃取物經硫酸鎂乾燥、過濾和在真空中蒸發，從而得到粗製品。在BiotageTM 12 M柱(二氧化矽)純化，用2%乙酸乙酯/己烷稀釋，得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸(60 mg,80%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.80(s,1H),7.78(dd,J=7.8,1.4 Hz,1H),7.30(d,J=7.8 Hz,1H),3.36(tt,J=8.2,8.2 Hz,1H),3.24(d,J=8.2 Hz,4H),2.96(t,J=7.4 Hz,2H),1.67(tt,J=7.2,7.2 Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J=6.9 Hz,3H)。將酸(60 mg,0.2 mmol)之乙醇(4 mL)和水(1 mL)溶液用碳酸氫鈉(18 mg,0.2 mmol)處理，並將反應在室溫下攪拌過夜。將溶劑在真空下濃縮，以及將溶液用水稀釋、過濾(20 μm)和凍乾以得到(RS)-5-辛醯基-二氫化茚-2-羧酸鈉之白色固體(54 mg,87%)。1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.91(s,1H),7.76(dd,J=7.8,1.6 Hz,1H),7.28(d,J=7.8 Hz,1H),3.16-3.25(m,5H),2.97(t,J=7.3 Hz,2H),1.68(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.28-1.40(m,8H),0.90(t,J=7.0 Hz,3H)；LRMS(ESI): m/z 289(M-Na++2H+)；HPLC: 5 min。 實例4：化合物VIII之合成：(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸鈉
    1-[4-羥基苯基]-1-辛酮(440 mg,2.0 mmol)和(RS)-2-溴代辛酸乙酯(552 mg,2.2 mmol)根據用於製備化合物I之工序反應，從而得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸乙酯(605 mg,78%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.91(d,J=9.0 Hz,2H),6.88(d,J=9.0 Hz,2H),4.66(dd,J=5.1,7.4 Hz,1H),4.20(q,J=7.0 Hz,2H),2.88(t,J=7.5 Hz,2H),1.88-2.02(m,2H),1.70(tt,J=7.2,7.2 Hz,2H),1.41-1.56(m,2H),1.25-1.37(m,14H),1.23(t,J=7.1 Hz,3H),0.87(t,J=7.2 Hz,3H),0.86(t,J=7.2 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.41,171.48,161.81,131.01,130.54(2C),114.77(2C),76.75,61.62,38.56,32.90,31.94,31.78,29.60,29.38,29.07,25.33,24.80,22.85,22.75,14.39,14.31,14.26。根據製備化合物I之工序，所得之酯(605 mg,1.6 mmol)用氫氧化鋰(186 mg,7.8 mmol)皂化，從而得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸(487 mg,87%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 9.70(br s,1H),7.89(d,J=9.0 Hz,2H),6.89(d,J=9.0 Hz,2H),4.69(dd,J=5.9,6.6 Hz,1H),2.87(t,J=7.5 Hz,2H),1.95-2.01(m,2H),1.67(tt,J=7.2,7.2 Hz,2H),1.43-1.58(m,2H),1.24-1.37(m,14H),0.851(t,J=6.8 Hz,3H),0.849(t,J=7.4 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 200.38,176.08,161.84,130.85,130.78(2C),114.83(2C),76.20,38.56,32.79,31.93,31.76,29.57,29.35,29.05,25.34,24.92,22.84,22.74,14.29,14.23。根據製備化合物I之工序，然後將酸(500 mg,1.4 mmol)轉化為鈉鹽，從而得到(RS)-2-[4-辛醯基苯氧基]辛酸鈉(404 mg,76%)之白色固體,mp 165-170℃；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.91(d,J=8.8 Hz,2H),6.95(d,J=8.8 Hz,2H),4.58(dd,J=6.1,6.3 Hz,1H),2.91(t,J=7.3 Hz,2H),1.91-1.96(m,2H),1.62-1.69(m,2H),1.44-1.58(m,2H),1.25-1.39(m,14H),0.87-0.90(m,6H)；13C NMR(101 MHz,CD3OD): δ 200.50,176.40,162.96,130.28(2C),129.94,114.71(2C),78.38,38.00,32.98,31.79,31.74,29.27,29.20,29.05,25.50,24.79,22.56,22.51,13.36,13.34；LRMS(ESI): m/z 769(M2H+),748(2M-Na++2H+),363(M-Na++2H+)；HPLC: 3 min。 實例5：化合物IX之合成：(RS)-2-[4-丁醯苯氧基]癸酸鈉
    根據製備化合物I之工序，1-[4-羥基苯基]-1-丁酮(328 mg,2.0 mmol)和(RS)-2-溴代癸酸乙酯(614 mg,2.2 mmol)反應，從而得到(RS)-2-[4-丁醯苯氧基]癸酸乙酯(616 mg,85%)之澄清之、無色油狀物。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.88(d,J=9.0 Hz,2H),6.86(d,J=9.0 Hz,2H),4.64(dd,J=5.7,6.8 Hz,1H),4.17(q,J=7.2 Hz,2H),2.83(t,J=7.3 Hz,2H),1.85-1.99(m,2H),1.65-1.75(m,2H),1.39-1.44(m,2H),1.22-1.34(m,10H),1.20(t,J=7.2 Hz,3H),0.94(t,J=7.4 Hz,3H),0.83(t,J=7.0 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.04,171.39,161.80,130.98,130.48(2C),114.74(2C),76.68,61.55,40.37,32.85,32.01,29.53,29.37(2C),25.33,22.84,18.11,14.34,14.29,14.10。根據製備化合物I之工序，將所得之酯(616 mg,1.70 mmol)用氫氧化鋰(203 mg,8.5 mmol)皂化，從而得到(RS)-2-[4-丁醯苯氧基]癸酸(166 mg,29%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 10.06(br s,1H),7.91(d,J=9.0 Hz,2H),6.90(d,J=9.0 Hz,2H),4.70(dd,J=5.9,6.4 Hz,1H),2.87(t,J=7.3 Hz,2H),1.96-2.02(m,2H),1.68-1.77(m,2H),1.44-1.59(m,2H),1.24-1.37(m,10H),0.97(t,J=7.4 Hz,3H),0.86(t,J=7.0 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.95,176.56,161.74,131.03,130.73(2C),114.82(2C),76.16,40.47,32.79,32.03,29.53,29.39,29.37,25.38,22.86,18.26,14.31,14.12。根據製備化合物I之工序，然後將酸(166 mg,0.5 mmol)轉化為鈉鹽，從而得到(RS)-2-[4-丁醯苯氧基]癸酸鈉(149 mg,85%)之白色固體，mp 262-278℃；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.91(d,J=9.0 Hz,2H),6.96(d,J=9.0 Hz,2H),4.70(dd,J=6.1,6.5 Hz,1H),2.90(t,J=7.3 Hz,2H),1.88-1.93(m,2H),1.67(tq,J=7.4,7.4 Hz,2H),1.41-1.57(m,2H),1.20-1.35(m,10H),0.95(t,J=7.4 Hz,3H),0.83(t,J=6.9 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CD3OD): δ 201.82,178.07,163.36,130.53(2C),129.54,114.83(2C),79.46,39.99,33.11,31.80,29.40,29.27,29.15,25.72,22.54,18.30,14.46,14.15；LRMS(ESI): m/z 713(M2H+),669(2M-2Na++3H+),335(M-Na++2H+)；HPLC: 3 min。 實例6：化合物X之合成：(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸鈉
    根據製備化合物I之工序，1-[4-羥基苯基]-1-己酮(384 mg,2.0 mmol)和(RS)-2-溴代癸酸乙酯(614 mg,2.2 mmol)反應，從而得到(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸乙酯(628 mg,80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.86(d,J=9.0 Hz,2H),6.84(d,J=9.0 Hz,2H),4.60-4.65(m,1H),4.15(q,J=7.0 Hz,2H),2.83(t,J=7.3 Hz,2H),1.86-1.97(m,2H),1.61-1.70(m,2H),1.38-1.52(m,2H),1.20-1.34(m,14H),1.18(t,J=7.2 Hz,3H),0.78-0.87(m,6H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.17,171.36,161.78,130.95,130.46(2C),114.72(2C),76.66,61.51,38.41,32.84,32.00,31.76,29.52,29.35(2C),25.31,24.41,22.83,22.74,14.33,14.26,14.14。根據製備化合物I之工序，將所得之酯(628 mg,1.6 mmol)用氫氧化鋰(193 mg,8.0 mmol)皂化，從而得到(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸(468 mg,80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.93(d,J=9.0 Hz,2H),6.91(d,J=9.0 Hz,2H),5.77(br s,1H),4.70(dd,J=5.8,6.6 Hz,1H),2.89(t,J=7.4 Hz,2H),1.97-2.03(m,2H),1.67-1.74(m,2H),1.44-1.60(m,2H),1.23-1.37(m,14H),0.90(t,J=6.8 Hz,3H),0.87(t,J=7.0 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 199.76,176.29,161.56,131.20,130.70(2C),114.81(2C),76.12,38.56,32.78,32.03,31.80,29.53,29.40,29.36,25.36,24.51,22.87,22.76,14.33,14.20。根據製備化合物I之工序，將酸(468 mg,1.3 mmol)轉化為鈉鹽，從而得到(RS)-2-[4-己醯基苯氧基]癸酸鈉(459 mg,93%)之白色固體，mp 275-280℃；1H NMR(400MHz,CD3OD): δ 7.91(d,J=8.8 Hz,2H),6.96(d,J=8.8 Hz,2H),4.44-4.48(m,1H),2.89-2.96(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.44-1.61(m,2H),1.24-1.38(m,14H),0.84-0.93(m,6H)；13C NMR(101MHz,CD3OD): δ 200.89,177.86,163.36,130.27(2C),129.60,114.75(2C),79.54,37.94,33.18,31.86,31.49,29.44,29.38,29.21,25.73,24.55,22.58,22.45,13.36,13.23；LRMS(ESI): m/z 769.8(M2H+),747.8(2M-Na++2H+),363.2(M-Na++2H+)；HPLC: 3.min。 實例7：(RS)-4-辛醯基二氫化茚-2-羧酸鈉XXVI
    (RS)-4-辛醯基-2-羧酸甲酯(71 mg，4%)係在製備其異構體((RS)-5-辛醯基-2-羧酸甲酯)時作為副產品分離出之。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.66(d,J=7.6 Hz,1H),7.35(d,J=7.4 Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,7.6 Hz,1H),3.69(s,3H),3.64(A of ABX,J=18.0,9.4 Hz,1H),3.48(B of ABX,J=18.1,7.3 Hz,1H),3.13-3.34(m,3H),2.90(t,J=7.5 Hz,2H),1.68(tt,J=7.2,7.2 Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.86(t,J=6.9 Hz,3H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3): δ 203.01,176.79,144.82,143.67,134.73,129.30,128.35,127.83,52.91,44.06,40.82,38.71,36.44,32.73,30.34,30.19,25.36,23.64,15.10。根據標準方案，將甲酯(71.0 mg,0.24 mmol)皂化以得到(RS)-4-辛醯基-2-羧酸(66.0 mg,96%)之灰白色固體。1H NMR(400 MHz,CDCl3): δ 7.69(d,J=7.6 Hz,1H),7.39(d,J=7.4 Hz,1H),7.26(dd,J=7.6,7.6 Hz,1H),3.67(A of ABX,J=18.0,9.0 Hz,1H),3.56(B of ABX,J=18.0,6.9 Hz,1H),3.19-3.39(m,3H),2.93(t,J=7.4 Hz,2H),1.70(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.24-1.38(m,8H),0.88(t,J=6.9 Hz,3H)。根據標準方案，然後將所得之酸(66.0 mg,0.23 mmol)轉化為鈉鹽，從而得到(RS)-4-辛醯基-2-羧酸鈉鹽(70.0 mg,99%)之灰白色固體，mp 106-110℃；1H NMR(400 MHz,CD3OD): δ 7.69(d,J=7.8 Hz,1H),7.38(d,J=7.4 Hz,1H),7.24(dd,J=7.6,7.6 Hz,1H),3.37-3.56(m,2H),3.10-3.21(m,3H),2.95(t,J=7.3 Hz,2H),1.66(tt,J=7.3,7.3 Hz,2H),1.26-1.39(m,8H),0.89(t,J=6.8 Hz,3H)；13CNMR(101 MHz,CD3OD): δ 203.56,182.93,145.34,143.96,133.93,128.26,126.97,126.42,47.62,39.89,38.69,36.70,31.76,29.21,29.17,24.55,22.52,13.28；LRMS(ESI): m/z 577(2M-2Na++3H+),289(M-Na++2H+)；HPLC: 3.0 min。
    通常，所有本發明之酮類之化合物可能藉由三種不同之方法製備。第一步係烷基酮酚和溴代烷基酯在鹼，例如碳酸鉀存在下之偶聯反應。下一步係酯之皂化，接著係金屬鹽之形成。同樣，該工序之改變可藉由使用溴代烷酸進行，代替酯。在這種情況下，在偶聯反應中形成之鉀鹽與相應之酸就地中和，然後轉化為期望之金屬鹽。第二步包含了烷基鎂溴化物和醛基苯甲酸鹽或醛基苯乙酸衍生物之格裏納德氏反應。將所得之醇氧化成相應之酮，接著係酯之皂化成酸，和隨後金屬鹽之形成。第三步使用了醯基氯和芳烷基酯之弗瑞德-克來福特反應(Fiedel-Craft反應)。這得到酮酯，其可轉化為酸，然後為最終產品金屬鹽。 實例8：化合物對LPS刺激之RAW264.7細胞中IL-12產生之效果
    IL-12係TT輔助細胞/(Th1/Th2)平衡之關鍵之調節器，在一些感染、自身免疫、特異反應和腫瘤中，它嚴重地偏移向一個方向或另一個方向。增加IL-12產生之化合物可能用於治療一些疾病包括但不限於特異反應之和過敏之病症；I.J. Elenkov et al. in Ann. NY Acad. Sci. 917,94-105(2000),HIV infection；F. Villinger et al. in European Cytokine Network 21(3),215-218(2010),promotion of hematopoiesis；L.A. Basile et al. in J. Translational Medicine DOI 10.1186/1479-5876-6-26(2007),and inhibition of fibrosis-related disease M.P. Keane et al. in Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 281,L92-L97(2001)。如上文中說明之，已表明了IL-12抑制纖維細胞之變異；D.D. Shao et al. in J. Leukoc. Biol. 83,1323-1333(2008)。纖維細胞係迴圈之間充質細胞，參與對組織損害和入侵之應答。自動物模型中關於這些細胞變異、運輸和功能之累積知識牽涉它們在以慢性炎症和過多膠原沉積為特徵之發展。這些病理之疾患和纖維素疾病，例如E.L. Herzog and R. Bucala in Experimental Hematology DOI 10.1016/j.exphem.2010.03.004(2010)，包括哮喘、肺纖維化(特發性肺纖維化；該疾病最常見形式)，皮膚疾病(纖維細胞已經在有皮膚纖維性疾病如硬皮病和腎源性系統纖維化之患者之皮膚中鑒別出)；心臟病(局部缺血、心肌病：纖維細胞已經假定為對家族肥厚性梗塞型心肌病有貢獻)；由肝損害引起之肝纖維化(無論係否感染、自身免疫之或毒性誘導之)；腎臟之纖維化(包括但不限於慢性腎臟疾病和糖尿病腎病)和其他不同纖維性疾患例如但不限於老化，例如J. Xu et al. in J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 64,731-739(2009)。
    選擇之化合物對IL-12產生之效果係在RAW264.7(巨噬細胞樣)細胞中進行。將RAW264.7細胞用100 ng/mL之LPS，在有或無化合物存在下，在用95%空氣-5%二氧化碳之潤濕大氣中37℃下培育21小時。IL-12在培養基中濃度可使用IL-12 ELISA根據生產商(BD Biosciences)推薦來測量。
    表2表現代表性化合物對IL-12產生之效果。所有化合物導致在炎性病症下IL-12產生之顯著之增加(即有LPS存在下)。化合物在無LPS存在下對IL-12產生無效果。 表2：代表性化合物對IL-12產生之功效
    化合物I在非炎性之和炎性之病症中對IL-12產生之效果顯示在第1圖中。只有當存在炎症時，化合物I增加IL-12在體外(RAW.264細胞)之產生。
    這些結果表明在有LPS存在下，式I和式II之化合物誘導IL-12之產生。模擬IL-12產生之能力意思係：由於IL-12之產生，本發明之化合物可能用於預防和/或治療血液疾患(舉例而言，貧血、嗜中性白血球減少症)；炎症相關疾病和纖維化相關之器官功能障礙。藉由本文上面參考資料這係得到支持之，L.A. Basile et al. in J. Translational Medicine DOI 10.1186/1479-5876-6-26(2007)，它指出IL-12刺激造血作用(白血細胞、紅血細胞和血小板)。這點藉由以下進一步得到支持：T.K. Tarrant et al. in J. Experimental Medicine 189,219-230(1999)，其指出自身免疫性疾病中偏移之T輔助細胞平衡可能有利地移動至保護以抵抗進一步之疾病，在著作中在小鼠模型中進行之實驗性自身免疫葡萄膜炎，只要治療在規定之時間內進行。IL-12用於自身免疫性疾病中T輔助細胞平衡之用途藉由美國專利7,534,430(2009)進一步得到說明。該專利指出IL-12和IL-12拮抗劑用於免疫細胞平衡之復原和多種自身免疫性疾病之治療之用途。最終，這點又進一步藉由上文中描述之參考資料得到支援，其指出IL-12藉由對CTGF之產生之抑制(分子水準，也可參見實例5)和纖維細胞變異之抑制來減少纖維化。纖維化係與器官功能障礙和隨後之器官衰竭相關之發病率和死亡率之原因。 實例9：E化合物對正常之人真皮成纖維細胞(NHDF)之TGF-β誘導CTGF產生之效果
    纖維化係指疤痕組織之過多之和持續之形成，這係與在多種影響肺、腎、眼睛、心、肝和皮膚之慢性疾病之器官衰竭相關之發病率和死亡率之原因(X. Shi-Wen,A. Leask,D. Abraham in ScienceDirect 19,133-144(2008)。舉例而言，在腎臟疾病，無論疾病病因係什麼，小管間質性纖維化係慢性腎病(CKD)共同之途徑，其導致疾病發展和最終之終末期腎臟疾病(ESRD)。已藉由CTGF促進上皮細胞至間葉細胞轉換(EMT)之功效將其牽涉在內。EMT係將正常功能細胞轉型成肌成纖維細胞之細胞過程，其產生疤痕組織之組分。在正常之組織修復過程中，EMT促進組織之修復，並且一旦已經復原，EMT就會停止。然而，再次之損傷和損害，例如其發生在慢性疾病中之，導致生長因數之不平衡(CTGF水準之提高)和功能障礙性信號，而導致持續之EMT。CTGF使得EMT在多種類型之組織中發生，包括腎、肺和肝。最近研究也牽涉在與CKD相關之其他病理中之CTGF，包括超濾、蛋白尿、肥大和微血管滲漏。抗CTGF治療可能提供一些疾病過程之逆轉，這係有跡象之。
    選擇之化合物對CTGF產生之效果在NHDF中進行。將細胞在DMEM(0.5%FBS)有或無10ng/mL之TGF-β，在用95%空氣-5%二氧化碳之潤濕大氣中37℃下培育48小時。在培養介質中CTGF之生產可使用CTGF ELISA,根據生產商(Prepotech)推薦來測量。表3表現選擇之代表性化合物對於正常之人真皮成纖維細胞(NHDF)之TGF-β CTGF之生產之抑制。 表3：代表性化合物對NHDF中TGF誘導之CTGF生產之效果
    這些結果表明式I和式II之化合物抑制CTGF之產生。能抑制CTGF產生之能力意味著：本發明之化合物可用於預防和/或治療纖維化和纖維化相關之器官功能障礙。在上文中這個實例中和上面其他地方(見章節D-纖維化)描述之纖維化過程中，這點藉由CTGF之重要角色也得到支持。這點進一步藉由以下事實得到支持：最近已證明人單克隆抗體至CTGF能逆轉輻射誘導之肺纖維化模型之纖維化；新聞稿出自Fibrogen Inc.,May 17,2010，並在International Conference of the American Thoracic Society in New Orleans,USA中呈現。(摘要#A1054) 實例10：化合物I和化合物II對阿黴素誘導之腎毒性模型之體內之效果
    化合物I和化合物II之口服施用活體保護之實證係在阿黴素誘導之腎毒性模型中進行，使用下列程式。C57BL/6小鼠(6至10周大)用化合物自-3天至10天預防治療。在0天時藉由10 mg/kg阿黴素靜脈內之注射液誘導出腎毒性。在11天時監控血清白蛋白。
    如第2圖顯示之，用化合物I或化合物II之預防性治療抑制阿黴素誘導之血清白蛋白之減少。
    已知阿黴素誘導腎臟之和心臟之毒性。第3圖表示由組織化學確定之在阿黴素誘導之腎毒性模型之組織腎病變記分。如第3圖顯示之，阿黴素在11天時誘導重要腎病變。用化合物I之預防性治療在小球和管狀水準上減少由阿黴素誘導之腎病變。用化合物II可觀察到類似之結果。
    阿黴素誘導主要在管狀區域之早期病變。毒性進一步延伸到腎小球(約給藥阿黴素11天後)。第4圖顯示在對照和化合物I治療小鼠中阿黴素誘導病變之組織學之顯微照片。阿黴素誘導腎細胞凋亡、纖維化、硬化和受感染管狀區域之蛋白質積聚。用化合物I治療保護腎臟抵抗阿黴素毒性。
    化合物I表現出能抵抗阿黴素誘導之腎毒性之機制包括對腎纖維化之抑制，如在用化合物I治療動物血清中CTGF產生之抑制所表明之。第5圖說明口服施用化合物I對阿黴素誘導之腎毒性模型之血清CTGF之效果。阿黴素誘導血清CTGF之顯著性增加，這藉由用化合物I治療得到了預防(p<0.01)。
    這些結果表明式I和式II之化合物抑制體內CTGF之生產，相對於阿黴素誘導之小鼠，隨後減少由纖維化引起之組織損傷，藉由病變記分、組織顯微照片和血清白蛋白濃度之歸一化作為跡象。上述提供了體內跡象：本發明之化合物可以用於預防和/或治療藥物誘導之(阿黴素)炎症和隨後之纖維化相關之器官功能障礙，特別係當為腎時。 實例11：化療保護性研究
    雌性C57BL/6小鼠，6至8周大，用250 mg/kg環磷醯胺在0天時藉由靜脈施用之處理使其免疫抑制。為檢驗化合物I和化合物II之免疫保護效果，在-3,-2和-1天時用50 mg/kg之每種化合物口服地預處理。小鼠在5天時藉由心臟穿刺和頸椎脫臼法處死。然後，記錄股骨(骨髓細胞之來源)之總病理觀察。在處死後，將組織在PBS緩衝器中壓碎，並在血細胞計數器上計數。
    在環磷醯胺處理過之小鼠，用化合物I和II口服預先治療，可觀察到紅骨髓細胞計數之顯著性增加(第6圖)。更進一步，在環磷醯胺免疫抑制性小鼠，用口服預先治療兩種化合物，可觀察到白骨髓細胞計數之增加。(第7圖)。 實例12：作為腎纖維化模型之5/6-腎切除術
    雄性，6周大之Wistar大鼠接受5/6-腎切除術(5/6-NX)或假手術。在氯胺酮麻醉下(60至100 mg/kg,i.p.)，在0天時切除三分之二之左腎，接著在7天時用腎切除術去掉整個右腎。假手術大鼠經過腎臟暴露和腎周之脂肪切除。將媒介物(鹽)給予經過假手術之動物，並將其用作對照。將媒介物或化合物I分別以10和50 mg/kg，藉由胃管飼法施用給5/6-NX動物。自1天至132天處理動物，並在133天時處死動物。為評價腎臟功能，測定21天時和隨後之每3周之肌酸酐清除。然後計算腎小球過濾率(GFR)。也評價了血清尿素、血清肌酸酐和腎CTGF，以及組織病變記分。
    用化合物I之口服施用導致GFR在126天時之提高(p=0.08；第8圖)。
    第9圖說明自GFR觀察到之以提高百分率表示之變化。儘管5/6-NX大鼠自84天至126天顯示GFR之持續和逐漸之減少，用化合物I治療之動物自84天至126天表現出GFR之提高。在126天，腎臟功能已經出現惡化，但相比未經治療之動物所觀察到之程度要低。
    更進一步，如第10圖顯示之，用化合物I治療導致蛋白尿之減少。
    第11圖說明用化合物I(10和50 mg/kg，口服施用)給動物之治療自1天至132天降低血清尿素。
    第12圖顯示對5/6-NX大鼠用化合物I治療也能在126天降低清肌酸酐。
    MCP-1係剩餘腎臟炎性狀況之標誌物。第13圖顯示在用化合物I治療過之5/6-NX大鼠中，尿MCP-1之排泄明顯地減少。
    相比假手術組，5/6-NX大鼠在它們之腎IL-12p40水準有顯著之減少。用化合物I口服治療導致IL-12p40之顯著性增加(p=0.04，在10 mg/kg)，這與體外資料相關聯。如第14圖所顯示之，這種增加與未治療之5/6-NX組相關，以及IL-12p40水準與假手術組大鼠上觀察到之相類似。
    如第15圖說明之，自這些動物中保留腎臟組織之組織學檢驗中揭示了腎臟切除大鼠和用化合物I治療之腎臟切除大鼠之顯著性差異。用化合物I治療之動物腎臟顯示間質和小球纖維化/硬化之減少。
    如第16圖說明之，在化合物I治療之大鼠中，對腎臟組織之進一步分析揭示了纖維化之減少伴隨著結締組織生長因數(CTGF)表達之減少。該結果用體外資料整數。
    CTGF、TGF-β、α-SMA(肌成纖維細胞之標誌物)和I型膠原(纖維化之標誌物)藉由即時定量PCR來定量。結果顯示化合物I(10 mg/kg)之口服施用顯著地減少剩餘之腎臟之這些標誌物之表達。
    同樣，在50 mg/kg化合物I之口服劑量時，在治療期間腎切除大鼠不需要乳酸林格液。
    如第圖17圖顯示之，化合物I增加5/6-NX大鼠之存活率。 實例13：單側輸尿管梗阻(UUO)大鼠模型
    藉由單側輸尿管梗阻(UUO)模型、腎間質纖維化之模型研究了化合物I之治療效果。使用年齡6-8周和體重200-250 g之Sprague-Dawley大鼠。藉由全身麻醉(異氟烷)鎮靜大鼠，然後在背部左側開個切口。然後將左側最靠近之輸尿管暴露，並三次結紮。將手術之大鼠之輸尿管暴露但不結紮。藉由口服餵養1天至13天對大鼠進行治療。在第14天時處死大鼠。
    血清白蛋白流失用作腎損害之指標。第18圖說明UUO導致血清白蛋白之顯著性減少，這藉由口服施用化合物I可得到預防。
    第19圖顯示腎MCP-1在結紮腎上明顯地增加，這對炎症係指標性之，以及用50 mg/kg化合物I治療5/6-NX大鼠時，腎MCP-1顯著地減少
    對腎臟組織之進一步分析揭示：化合物I之口服治療減少腎臟中TGF-β表達。在用化合物I治療之動物中也可觀察到CTGF和I型膠原表達之顯著之劑量響應抑制。
    總之，這些結果表明纖維化減少，如觀察到之腎中TGF-β、CTGF和I型膠原mRNA表達之抑制。 實例14：上皮細胞至間葉細胞轉換(EMT)
    跡象表明在病理情況下，腎臟之管狀上皮之細胞能夠經過上皮細胞至間葉細胞轉換(EMT)而成為基質生成之成纖維細胞。這種表型之轉化不僅說明成熟、分化之腎上皮細胞之顯著之可塑性，也基本上暗示了各式各樣之慢性腎臟之疾病之病因。最近研究提供了引人注目之跡象，大量纖維化之腎臟中之間質成纖維細胞藉由EMT起源於管狀上皮之細胞。同樣地，由於在tPA-/-小鼠中管狀基底膜完整性之保留，管狀EMT之選擇性阻塞保護腎臟以防止阻塞性損害後之纖維化病變之發展。這些觀察強調管狀EMT在最終會導致終末期腎衰竭之慢性腎臟之纖維化之開始和發展中之至關重要性。已經提出了很多因數作為在不同體外和體內模型中EMT之潛在起始因數。除了CTGF，每種這些介體需要TGF-β之誘導，以完成EMT過程。
    進行進一步之分析以測定EMT化合物I之功效。基於人近曲小管上皮細胞(HK-2)分析化合物I對TGF-β誘導EMT之功效。為了評估EMT進展，前上皮之標誌物E-鈣黏著蛋白和間充質之/前纖維化之標誌物CTGF與I型膠原均藉由定時定量PCR進行分析。為檢驗化合物I在抑制TGF-β-誘導之EMT之預期功效，我們首先驗證在HK-2細胞中TGF-β誘導EMT之能力。如在第20，21和22圖中顯示之，藉由TGF-β誘導EMT，其決定於E-鈣黏著蛋白之下調和CTGF與I型膠原轉錄物表達。更進一步，如E-鈣黏著蛋白之上調和CTGF與I型膠原之下調所表明之，化合物I顯著地抑制在兩種細胞之TGF-β誘導之EMT。更進一步，單一化合物I能夠下調CTGF和I型膠原之基礎表達。
    本文包括標題用於參照，並輔助定位某些章節。這些標題不意為限制本文描述之概念之範圍，並且這些概念可適用於整個說明書之其他章節。因此，本發明不意為被限定於本文所示之實例，而係與符合本文公開之原理和新穎特徵之最寬泛之範圍一致。
    除非上下文清楚地另外說明，單數形式“一個(a)”、“一種(an)”和“所述(the)”包括對應之複數涵義。
    除非另有說明，否則說明書和申請專利範圍中使用之表示成分之量、反應條件、濃度，性能等之所有數值在所有情況下均被理解為由術語“約”修飾。最少，每個數值參數應該至少依照記錄之有效數字之數值並藉由應用四捨五入技術來解釋。因此，除非相反地指出，否則本說明書和所附申請專利範圍中所列之數值參數係可依據試圖獲得之性質而變化之近似值。儘管列舉實例之較寬範圍之數字範圍和參數係近似值，但在具體實例中列舉之數值盡可能精確地記錄。然而，任何數值固有地含有由實驗、試驗測量、統計分析等等之變化引起之某些誤差。
    應理解本文描述之實例和實例僅為示意性目之，且依據其之多種改變或變化將為本領域技術人員所建議，並且包括在本發明和所附之申請專利範圍內。
    第1圖係顯示化合物I在體外(RAW.264細胞)非炎性之和炎性之病症中，對於IL-12生產之作用之條形圖。
    第2圖係顯示化合物I和化合物II對阿黴素誘導之腎毒性小鼠模型之腎臟保護在體外之作用之條形圖。
    第3圖係顯示用化合物I之預防性治療能減少由阿黴素誘導之小鼠腎病變之條形圖。
    第4圖表現在對照和化合物I治療之小鼠中由阿黴素誘導病變之組織學顯微照片。
    第5圖係顯示化合物I口服治療對阿黴素誘導腎毒性小鼠模型之血清CTGF之效果之條形圖。
    第6圖係顯示在環磷醯胺免疫抑制小鼠中藉由化合物I和化合物II口服治療，紅骨髓細胞計數之顯著性增加之圖。
    第7圖係顯示在環磷醯胺免疫抑制小鼠中藉由化合物I和化合物II口服治療，白骨髓細胞計數之顯著性增加之圖。
    第8圖係顯示在5/6-腎切除之(NX)大鼠中，藉由化合物I之口服施用而獲得之GFR提高之條形圖。
    第9圖係顯示用化合物I(10 mg/kg和50 mg/kg)治療過之5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠在第1天和125天時之用GFR提高之百分比表示之變化之條形圖。
    第10圖係顯示以10 mg/kg劑量在第63天和84天時，化合物I減少5/6-NX大鼠之蛋白尿之條形圖。
    第11圖係顯示當以10 mg/kg和50 mg/kg之劑量施用時，化合物I減少5/6-NX大鼠之蛋白尿之條形圖。
    第12圖係顯示當以10 mg/kg和50 mg/kg之劑量施用時，化合物I對血清肌酸酐之效果之條形圖。
    第13圖係顯示當以10 mg/kg化合物I給5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠施用，在21、42、63、84和105天時MCP-1之尿排泄量之條形圖。經化合物I治療過之大鼠，尿排泄量顯著地減少(自第84天)。
    第14圖係顯示當以10 mg/kg或50 mg/kg化合物I給5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠施用時腎IL-12p40蛋白之條形圖。經化合物I治療過之大鼠，腎IL-12p40蛋白顯著地增加。
    第15圖係顯示當用10 mg/kg和50 mg/kg化合物I治療過之5/6-NX大鼠間質和小球纖維化/硬化之減少之條形圖。
    第16圖係顯示用化合物I(口服之，10 mg/kg)對5/6-NX大鼠之治療能減少5/6-NX大鼠中腎CTGF之表達之RNA印跡。
    第17圖顯示口服施用化合物I(口服之，10 mg/kg和50 mg/kg)治療之5/6-NX大鼠和5/6-NX大鼠存活百分數之圖。用化合物I之治療增加了存活率。
    第18圖顯示用化合物I(10和50 mg/kg)治療之UUO(單側輸尿管梗阻)大鼠血清白蛋白濃度之條形圖。
    第19圖顯示用化合物I(10和50 mg/kg)治療之UUO大鼠腎MCP-1水準之條形圖。
    第20圖顯示化合物I對正常HK-2細胞和TGF-β誘導之EMT細胞之E鈣黏著蛋白之作用之條形圖。
    第21圖顯示化合物I對正常HK-2細胞和TGF-β誘導之CTGF之作用之條形圖。
    第22圖顯示化合物I對正常HK-2細胞和TGF-β誘導之膠原蛋白1型之作用之條形圖。
    权利要求:
    Claims (24)
    [1] 一種式I之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：n係2-6；R係-C(O)-，-OC(O)-，或-CH(OH)-；當B係H時，A係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH 當A係H時，B係(CH2)mCOOH、W(CH2)mCOOH或；或者A和B共價鍵合以形成被COOH取代之五(5)、六(6)、七(7)元之環烷基；其中：R’係C1-3烷基；W係O、S、或NH；Y係O、S、NH或CH2；m係0-2；以及p係1-7。
    [2] 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R係-C(O)-。
    [3] 根據申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中p係3-7。
    [4] 根據申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中該鹽係鹼式加成鹽。
    [5] 根據申請專利範圍第4項所述之化合物，其中該鹼式加成鹽包含金屬平衡離子，該金屬平衡離子係鈉、鉀、鎂、鈣或鋰。
    [6] 根據申請專利範圍第5項所述之化合物，其中該金屬平衡離子係鈣。
    [7] 根據申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係化合物I至XXI中之任何一種：
    [8] 根據申請專利範圍第7項所述之化合物，其中該化合物係化合物I，II，III，X或XXII。
    [9] 一種藥物組成物，包含：申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，和藥學上可接受之載體。
    [10] 根據申請專利範圍第8項所述之藥物組成物，其用於預防或治療下列疾病：(i)血液疾患；(ii)炎症相關之疾病；(iii)腎疾患或腎病併發症；或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。
    [11] 根據申請專利範圍第8項所述之藥物組成物，其中該組成物係腎臟保護性組成物。
    [12] 根據申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物、或根據申請專利範圍第9項該組成物在用於預防或治療下列疾病中之用途：(i)血液疾患；(ii)炎症相關之疾病；(iii)腎疾患或腎病併發症；或(iv)纖維化相關之器官功能障礙。
    [13] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該血液疾患係貧血症或嗜中性白血球減少症。
    [14] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該用途係用於刺激受試者之紅細胞生成和/或造血作用。
    [15] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該腎疾患係腎病。
    [16] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該用途係對需要其的受試者針對源自使用化療劑治療引起之毒性作用之腎臟保護作用。
    [17] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該用途係用於改善受試者之腎功能。
    [18] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該用途係用來改善肌酸酐清除率或尿酸清除率。
    [19] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該炎症相關之疾病係免疫介導炎症性疾病或自身免疫性疾病。
    [20] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該炎症相關之疾病係關節炎、系統性紅斑狼瘡(SLE)、特發性血小板減小性紫癜(ITP)、腎小球性腎炎、血管炎、銀屑病關節炎、銀屑病、克羅恩病、炎症性腸病(IBD)、強直性脊柱炎、乾燥綜合征、斯蒂爾病、葡萄膜炎、硬皮病、肌炎、萊特爾氏綜合征或韋格氏綜合征。
    [21] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該纖維化相關之器官功能障礙係器官之功能障礙，該器官係腎、心、肺、肝或腦。
    [22] 根據申請專利範圍第12項所述之用途，其中該纖維化相關之器官功能障礙係腎病。
    [23] 根據申請專利範圍第22項所述之用途，其中該纖維化相關之器官功能障礙係糖尿病腎病、心內膜心肌纖維化症、肺纖維化和特發性肺纖維化、或硬化。
    [24] 一種預防或治療下列疾病之方法：(i)血液疾患；(ii)炎症相關之疾病；(iii)腎疾患或腎病併發症；或(iv)纖維化相關之器官功能障礙，該方法包含：給需要其的受試者施用根據申請專利範圍第1至8項中任一項所述之化合物，或根據申請專利範圍9項所述之組成物。
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